Знешкоджуюча функція печінки (детоксикація).

Термін детоксикація відноситься до цілого ряду гоместатіческіх функцій печінки, підтримують сталість складу крові. Бактерії та інші патогенні організми видаляються з крові синусоїдів купферовскими клітинами, а токсини, які вони виділяють, знешкоджуються в результаті біохімічних реакцій, що відбуваються в гепатоцитах (клітинах печінки). До знешкодженню токсинів призводять такі реакції, як окислення, відновлення, метилування або конденсація з іншого органічної або неорганічної молекулою. Після детоксикації ці речовини, тепер вже у вигляді нешкідливих продуктів, виводяться нирками.

Водорозчинні речовини зазвичай виводяться в незміненому вигляді із сечею або жовчю. Жиророзчинні ж з’єднання повинні перетворюватися в менш активні чи водорозчинні речовини, в іншому випадку вони можуть накопичуватися в організмі і впливати на його життєдіяльність. Печінка забезпечує елімінацію багатьох екзо-і ендогенних сполук. Інтенсивність елімінації того чи іншого з’єднання залежить від зв’язування його з білками, активності в його відношенні печінкових ферментів і печінкового кровотоку. Елімінація ряду речовин в значній мірі відбувається вже при першому проходженні через печінку крові, що відтікає від ЖКТ через ворітну вену.

Існують два основних способи біотрансформації різних речовин в печінці.

Перший з них полягає в хімічній модифікації активної ділянки речовини шляхом окислення, відновлення, гідроксилювання, сульфоокісленія, дезамінування, деалкілування або метилування. У цих процесах беруть участь ферменти (монооксигенази, пов’язані з цитохромом Р450 і b5), цитоплазматичні глутатіонтрансферази і т. д. В результаті цих біохімічних реакцій зазвичай відбувається інактивація лікарських речовин (наприклад, бензодіазепінів). Однак деякі метаболіти бувають активними (наприклад, метаболіт кортизону кортизол, преднізону – преднізолон, іміпраміну – дезипраміну), а іноді – токсичними (наприклад, метаболіти ізоніазиду та парацетамолу).

У печінці можуть, з одного боку, утворюватися висококанцерогенние епоксидні сполуки, з іншого – знешкоджуватися багато канцерогенів.

Деякі речовини (барбітурати, галоперидол, глутетимід) індукують мікросомальні ферменти печінки, особливо цитохром Р450; інші речовини (хлорамфенікол, циметидин, дисульфірам, декстропропоксіфен, алопуринол) інгібують їх. Етанол може надавати обидва ефекту. Одночасний прийом двох препаратів, що метаболізуються тими самими мікросомальними ферментами, може призвести до посилення або ослаблення фармакологічної дії одного з них або обох.

Активність ферментів, що беруть участь в даних реакціях, залежить від віку.

Другий спосіб печінковій елімінації – це переклад жиророзчинних речовин у водорозчинні (глюкуроніди, сульфати, ацетильним, тауріновие і гліціновие похідні), які потім виводяться з сечею або жовчю. Найбільш часто відбувається реакція кон’югації з глюкуроновою кислотою, що каталізується глюкуронілтрансферази. Як правило, кон’юговані форми більш водорозчинних і менш активні, ніж вихідні.

При хронічних захворюваннях печінки в різній мірі змінюються захоплення, метаболізм та елімінація ряду лікарських засобів. При портокавальном шунтуванні знижується елімінація при першому проходженні через печінку деяких препаратів, що приймаються всередину. Зміна архітектури печінки та порушення внутрішньопечінкової гемодинаміки при цирозі печінки також можуть призвести до зниження елімінації лікарських речовин. При гіпоальбумінемії зростає частка вільної фракції препаратів, що зв’язуються з альбуміном, а внаслідок цього – їх активність.

Зниження активності мікросомальних ферментів може призвести до уповільнення інактивації й елімінації протисудомних (фенітоїн, фенобарбітал) та протизапальних (парацетамол, фенілбутазон, глюкокортикоїди) засобів, транквілізаторів, кардіотропних засобів (лідокаїн, хінідин, пропранолол), антибіотиків (нафциллин, хлорамфенікол, тетрациклін, кліндаміцин, триметоприм, рифампіцин, піразинамід) і багатьох інших препаратів. Це веде до зниження терапевтичної дози і терапевтичного діапазону.

У хворих з хронічними захворюваннями печінки можуть змінюватися не тільки фармакокінетичні властивості, але і активність лікарських засобів – так, зростає чутливість ЦНС до наркотичних анальгетиків і транквілізаторів.

При гострих і хронічних захворюваннях печінки іноді буває дуже важко підібрати лікування. Так, бензодіазепіни в подібних випадках нерідко викликають печінкову кому. При цьому часто буває дуже нелегко зрозуміти, чим викликані збудження, сплутаність свідомості та зміни поведінки – ранньою стадією печінкової енцефалопатії або бензодіазепінами, наркотичними анальгетиками, барбітуратами і т. д. Необхідно враховувати, що кліренс лікарських засобів у хворих з ураженням печінки може бути самим різним , і тому дози слід підбирати індивідуально, орієнтуючись на сироваткову концентрацію препарату.

Механізми, відповідальні за елімінацію лікарських речовин, можуть привести і до утворення гепатотоксичних сполук. Наприклад, парацетамол метаболізується мікросомальними ферментами печінки. При цьому в якості метаболіту утворюється сильнодіючий вільний радикал (імовірно N-ацетілімідохінон), який може незворотньо інактивувати багато ферменти та інші білки, зв’язуючись з їх сульфгадрільнимі групами. У нормі токсичну дію цього радикала запобігається реакцією з відновленим глутатіоном. Однак при передозуванні парацетамолу або ураженні печінки запаси глутатіону в гепатоцитах швидко виснажуються, і надлишок метаболіту може призвести до інактивації клітинних білків і обширного некрозу гепатоцитів. При передозуванні парацетамолу необхідно швидко ввести ацетилцистеїн – речовина, багате сульфгідрильними групами.

Comments are closed.