Ядерні рецептори: загальні відомості.

Ядерні рецептори являють собою ДНК-зв’язуючі транскрипційні фактори з консервативною доменної організацією, активність яких контролюється ліпофільними лігандами, фосфорилюванням і взаємодіями з іншими білками. Більшість ядерних рецепторів локалізовано (незалежно від наявності ліганда) майже виключно в клітинному ядрі, тоді як основна частина рецепторів стероїдів у відсутність ліганда може знаходитися в цитоплазмі. Незалежно від типу рецептора відповідний ліганд викликає внутрішньоядерної перерозподіл рецепторів між Нуклеоплазма і хроматином.

Рецептори стероїдів здатні зв’язуватися в цитоплазмі з білками теплового шоку (Hsp), які перешкоджають транспорту рецептора через ядерну мембрану.

Література про те, як працюють ядерні рецептори величезна і потік відкриттів нових і нових аспектів взаємодій рецепторів з лігандом з різними факторами транскрипції не слабшає. Мутації в ядерних рецепторах призводять до ненормального в гормональної регуляції і асоціюються з розвитком пухлин [Tenbaum ea 1999].

До 2000 р було відомо близько 70 різних ядерних рецепторів, але тільки для приблизно половини з них ідентифіковані ліганди, з яким вони поєднуються. Решта називають “сиротами” (orphans) [Gustavson 1999].

Серед транскрипційних факторів, що належать до групи ядерних рецепторів, дві групи (рецептори стероїдних гормонів і тіроід-ретіноідной) мають ділянки пізнавання в URR-області.

Серед рецепторів стероїдних гормонів – глікокортікоідние і прогестеронових [Chan E. et al, 1989, Mittal R. et al, 1993, Medina-Martinez O. et al, 1996]. Сайт, який відповідає на глікортікоід (GRE), локалізується в 3′-області між AP1 – і Sp1-зв’язуючими сайтами. Обидва типи рецепторів є активаторами транскрипції.

Історія вивчення ядерних рецепторів нараховує вже більше трьох десятиліть. Першими такими білками були рецептори стероїдних гормонів, довгий час виявляли лише на основі їх здатності вибірково і з високою спорідненістю пов’язувати радіоактивно мічені гормональні ліганди. На початку 80-х років багато ендокринологи, що займалися цими рецепторами, почали перекваліфіковуватися в молекулярних біологів, що призвело до розкриття в 1986 р. структури кДНК і відповідно амінокислотної послідовності першого з членів суперсемейства ядерних рецепторів. Вже через 1-2 роки стала відома амінокислотна послідовність рецепторів всіх стероїдних гормонів, гормону линьки комах екдізон, діоксівітаміна D3, гормонів щитовидної залози, ретиноєвої кислоти. Почалося інтенсивне вивчення структурно-функціональної організації цих білків, механізмів їх взаємодії з ДНК і участі в регуляції транскрипції. Паралельно на основі консервативності ДНК-зв’язуючого домену гормональних рецепторів почали з’являтися роботи з клонування генів нових білків сімейства, ліганди для яких були невідомі. У зв’язку з цим такі білки отримали назву “сирітських” рецепторів. Випадково чи ні, але першим виявленим і першим клонованим ядерним рецептором був рецептор естрогенів (ER), а першими сирітськими рецепторами були білки, споріднені рецептору естрогену (ERR) [Gorski, ea 1968. , Kumar, ea 1986, Giguere, ea 1988].

Уявлення про історію розвитку і сучасний стан досліджень в області ядерних рецепторів читач може отримати з ряду монографій і збірників [Розен ea 19?? , Carlstedt-Duke, ea 1989, Freedman, ea 1998].

В даний час суперсімейство ядерних рецепторів налічує вже до 200 членів, переважна більшість яких відносять до сирітським, хоча для деяких з них ліганди вже знайдені. Цими лігандами можуть служити як гормональні сполуки (наприклад, 9-цис-ре-тіноевая кислота для рецепторів ретиноїди групи RXR), так і звичайні низькомолекулярні метаболіти (наприклад, оксіпроізводние холестеролу для стероідогенного фактора 1 (SF-1) і специфічного для печінки рецептора ( LXR). Відкриття сирітських рецепторів і їх лігандів внесло серйозні корективи в складалися десятиліттями уявлення про сигнальних функціях різних метаболітів. Крім того, виявилося, що один і той же метаболіт, включаючи з’єднання гормональної природи, здатний паралельно використовувати два шляхи проведення сигналу: через мембранні і ядерні рецептори. Так діють, наприклад, деякі ейкозаноїди (через сполучені з G-білками мембранні рецептори і через рецептори активаторів проліферації пероксисом, PPAR) Так діє і гормон епіфізу – мелатонін, ядерні рецептори якого відносяться до ROR / RZR підродини.

Comments are closed.