Ядерні рецептори ретиноїдів: введення.

В огляді розглянуто сучасні уявлення про потенційної ролі “сирітських” ядерних рецепторів ретиноїдів підродини ROR / RZR в регуляторному дії гормону епіфіза – мелатоніну. Описано механізми взаємодії рецепторів з ДНК і виявлення до теперішнього часу коактіватори, тканинні особливості експресії різних ізоформ рецепторів і її регуляція. Окреслено коло можливих об’єктів регулювання рецепторів ретиноїдів, найбільш вивченими з яких є імунна і центральна нервова системи.

Альфа-рецептор ретиноєвої кислоти відноситься до сімейства ліганд-чутливих регуляторів транскрипції.

ROR / RZR підродина рецепторів

Підродина рецепторів ретиноїдів Z (RZR) або сирітських рецепторів ретиноїдів (ROR) включає продукти трьох генів: сплайсінговие варіанти RORaльфа (RORaльфаl ген, RORaльфа2 ген, RORaльфа3 ген, RZRaльфа ген), що розрізняються по N-кінцевого домену, RZRбета ген і RORгамма ген, що містять відповідно 523, 556, 548, 468, 459 і 560 амінокислотних залишків у людини і мають типову для ядерних рецепторів доменну організацію [Giguere, ea 1994, Hirose, ea 1976, Medvedev, ea 1996] , що включає N-кінцевий варіабельний домен А / В з конститувною трансактіваціонной функцією 1 (AF1), консервативний ДНК-зв’язуючий домен С, варіабельний шарнірний домен D, щодо консервативний лігандсвязиваюшій домен Е, що включає залежну від ліганда трансактіваціонную функцію 2 (AF2), і необов’язковий короткий С-кінцевий домен F. Детальний опис структури та функціонування окремих доменів читач може знайти у збірнику [Freedman, ea 1998]. У миші виявлений специфічний для тимоцитов варіант RORгамма ген (RORгамма-t) з 495 амінокислотних залишків [Villey, ea 1999]. Картіровать на хромосомах гени цих рецепторів (RORaльфа: людина: 15q21-q22, миша: 9 36,0 см; RORбета / RZRбета: людина: 9q22, миша: 4; RORгамма: людина: lq21, миша: 3 F2) мають типову для генів ядерних рецепторів структуру, що включає 11 екзонів, в тому числі за окремим екзонів для кожного з двох цинкових пальців ДНК-зв’язуючого домену [Giguere, ea 1995, Medvedev. ea 1997].

Члени підродини володіють конститувною транскрипционной активністю (позитивної або негативної, залежно від промотора і типу клітин) і ця активність може посилюватись лігандом.

Члени групи ROR рецепторів функціонують як мономери. RORa RORb ROR-гамма

Вважають, що природним високоафінними лігандом ROR є гормон епіфіза мелатонін. Високоефективними лігандами ROR є протизапальні препарати групи тіазолідиндіонів.

ROR / RZR рецепторів ліганди

Рецептори підродини ROR / RZR відносяться до небагатьох сирітським ядерним рецепторам, для яких однозначно встановлено наявність природного регуляторного ліганда, причому цей ліганд має гормональну природу (тобто секретується в кров і здатний діяти дистантно від місця синтезу). Цим лігандом виявився мелатонін епіфіза (верхнього мозкового придатка). Константа зв’язування мелатоніну з ядерними рецепторами і концентрація мелатоніну, що викликає через ці рецептори максимальний ефект in vitro, знаходяться в нано або субнаномолярной області, як і концентрація самого гормону в крові [Rafii-El-Idrissi, ea 1998, Becker-Andre, ea 1994, Carlberg, ea 1995, Лінкольн ea 199? ]. Наприклад, експресувати в трансфецірованних клітинах HeLa RZRбета щури пов’язував 2-іодомелатонін і мелатонін з Кd = 5 нМ, а напівмаксимального активація репортерний гена в цих клітинах спостерігалася при концентрації гормону (ЕС50) 3 нМ [Becker-Andre, ea 1994]. За результатами аналізу в рівноважних умовах зв’язування 2 – [125I #] іoдoмeлaтoнінa ядрами селезінки і тимусу щури характеризувалося величинами Kd = 0,068 і 0,102 нМ, а за результатами вивчення кінетики зв’язування – 0,166 і 0,537 нМ відповідно [Rafii-El-Idrissi, ea 1998] . Концентрація мелатоніну в плазмі крові коливається в широкому діапазоні в залежності від часу доби і сезону, наприклад у барана-від 0,14 до 2,3 нМ [Лінкольн ea 199? ]. Ретіноідной гормони, хоча і дають назву даного підродини рецепторів, лігандами цих рецепторів не є. Представляє істотний інтерес питання про те, чи розрізняються різні представники підродини ROR / RZR по гормональної специфічності спорідненості. На жаль, детального аналізу детермінант лігандів цих рецепторів до цих пір не проводилося і лігандсвязиваюшіе властивості різних представників підродини не порівнювати.

 

Comments are closed.