Віруси HTLV-1 у розвитку злокачествнних лімфом шкіри.

В даний час більшість дослідників розглядають HTLV-1 в якості основного етіологічного чинника, що ініціює розвиток ЗЛК, і вказують на генетичну схожість вірусів, що виявляються у хворих Т-клітинними лімфомами шкіри і хворих ATL. Ідентичність виявляються вірусів при зазначених захворюваннях підтверджується сучасними імуногенетичними дослідженнями – ПЛР і тестом EOSA (enzyme – linked immunosorbent assay).

Звертає на себе увагу клінічне схожість ураженої шкіри у хворих ерітродерміческом формою грибоподібної мікозу та ATL, що також дає підставу припускати, що обидва ці захворювання викликаються варіантами HTLV-1. Зміна шкіри при обох захворюваннях найчастіше має характер ерітродерміческом проліферативного процесу, що супроводжується вираженою лімфаденопатією. Є також схожі патоморфологічні ознаки. При гістологічному вивченні вогнищ ураження шкіри у хворих ATL визначаються морфологічні риси, характерні для грибоподібної мікозу: екзоцитоз лімфоцитів в епідерміс, епідермотропний характер розташування проліфератов і його гранулематозний вид. Крім того, атипові лімфоцити у хворих грибоподібним мікозом (Т-клітинної лімфомою) характеризуються поліморфізмом ядер і їх вираженою складчастістю. Вважають, що подібність цих захворювань настільки значно, що всі хворі ЗЛК, що проживають в ендемічних зонах, повинні тестуватися на наявність HTLV-1-інфек-ції, у зв’язку з тим, що шкірні ураження можуть бути першими симптомами ATL. Тим не менш HTLV-1 у хворих ATL виявляють у 100% випадків, а наявність цього вірусу у хворих грибоподібним мікозом підтверджують значно рідше.

Філогенетичний аналіз вірусних ізолятів HTLV-1 різного географічного походження, заснований на порівняльному вивченні сиквенса фрагментів генів pol, env, дозволив розділити всі ізоляти на три основних типи: маланезійскій, Центральноафриканська і космополітичний. Філогенетичний аналіз LTR-області дав можливість виділити чотири підтипи: А, В, С і D космополітичного ізоляту.

Розвиток грибоподібної мікозу, однією з найбільш поширених форм злокачествнних лімфом шкіри, пов’язують з ретровірусами HTLV-1 підтипу С, які виявляють у хворих грибоподібним мікозом в свіжих і довгостроково культивованих лімфоцитах периферичної крові, в лімфатичних вузлах, а також в ураженій шкірі – в кератиноцитах і клітинах Лангерганса.
злоякісні лімфоми шкіри

Вивчення морфологічних особливостей вірусів, виділених з патологічного матеріалу хворих злокачествнних лімфом шкіри, дозволило деяким авторам засумніватися в повній ідентичності вірусів HTLV-1, які знаходять у хворих ATL, і вірусів, які виявляють у хворих ЗЛК. Так, при тривалому культивуванні мононуклеарів периферичної крові хворих з синдромом Сезарі за допомогою ПЛР виявляють брунькуються форми ретровірусоподобних частинок типу С, дещо відрізняються за гомологічних послідовностей нуклеотидів від типових HTVL-1, які знаходять у хворих ATL. Ці факти дали підставу припустити, що з крові хворих з синдромом Сезарі виділяється тип ретровірусів, вельми близький HTLV-1, але не повністю ідентичний йому, який позначили як HTLV-V.

В останні роки висловлено думку, що у хворих ЗЛК виявляють так звані дефектні субтипу HTLV-1, які являють собою модифіковані або «стерті» форми цього вірусу Це про віруси, що характеризуються великими делеціями і різними комбінаціями фрагментів різних вірусних (HTLV-1) генів. Дефектні провіруси виявляють і у пацієнтів, серонегативних no HTLV-1.

Встановлено існування декількох типів дефектних провірусів у вірусоносіїв HTLV-1. Віруси, які виявляються у хворих ТЗЛК, мають генетичну схожість з дефектними вірусами HTLV-1, які останнім часом описані у хворих ATL.

Дані про виявляємості HTLV-1 у хворих Т-клітинними лімфомами шкіри, представлені вченими різних країн, дуже суперечливі. У країнах Європи вона коливається від Одо 7,5%, в США від 11,5 до 25%, що з точки зору авторів вказує на непричетність HTLV-1 до розвитку ТЗЛК. У той же час D. Zucker-Franklin і В. Pancake виділяють HTLV-1 майже у 80% таких хворих і розглядають дані віруси як головний етіологічний фактор ЗЛК, на підставі чого пропонують використовувати цей маркер як діагностичний і в терапію хворих ТЗЛК включати противірусні препарати. Найбільша кількість позитивних результатів у дослідженнях з виявлення HTLV-1 у хворих злоякісними лім-фомамі отримано при використанні ПЛР і / або блот-аналізу, або блот-гібрідізаііі, за методом Саузерн (Southern blot). Вважають, що більш достовірні результати у виявленні HTLV-1 отримують при використанні праймерів до гену tax HTLV-1, відповідальній за його трансформують властивості, замість застосовуваних зазвичай праймерів для HTLV-1: LTR, gag, pol, env, pX. Активність, що трансформує білка tax пов’язують з його здатністю індукувати експресію широкого спектра клітинних генів, які беруть участь у процесі росту і проліферації клітин.

Виявлення вірусів у хворих злокачествннимі лімфомами шкіри значно підвищується при тривалому культивуванні Т-клітинної популяції, в якій внаслідок пенетрації вірусів в Т-хел-Пери створюється «безсмертна» лінія клітин. Віруси в довгостроково культивованих клітинах виявляють при електронній мікроскопії і за допомогою ПЛР. D. Zucker-Franklin вважає, що низька виявляємості HTLV-1 іншими авторами пояснюється недостатньою чутливістю застосовуваного ними методу.

У відділенні дерматовенерології і дерматоонкології МОНІКИ спільно з лабораторією вірусного генезу пухлин Інституту канцерогенезу РОНЦ РАМН проведені дослідження з виявлення послідовностей геному HTLV-1 в ДНК хворих ТЗЛК. Метою дослідження був пошук HTLV-1-специфічні-ких послідовностей у хворих за допомогою гнездной ПЛР з подальшою блот-гібридизацією за методом Southern з нерадіоактивних пробій. Проаналізовано 50 зразків ДНК, виділеної з ураженої шкіри та крові хворих різними клінічними варіантами ТЗЛК: грибоподібний мікоз, синдромом Сезарі, лімфоматоідний папулез. При цьому були використані різні специфічні для HTLV-1 праймери: tax, gag, env, pol і LTR. Найбільше число позитивних результатів (20 з 50 хворих ТЗЛК) виявлено при використанні специфічних праймерів для tax-послідовностей. 9 зразків із 20 були просеквеніровани. З них 3 мали послідовність, ідентичну прототипу, тоді як у решти 6 виявлені точкові мутації, що підтверджувало генетичну приналежність виявлених послідовностей ДНК до варіантів вірусу HTLV-1. На підставі проведених досліджень було висловлено припущення, що нуклеотидні послідовності HTLV-1 зустрічаються в геномі клітин хворих ТЗЛК; зокрема tax-фрагмент геному HTLV-1 може бути маркером присутності даного вірусу в геномі клональних лімфоцитів. Число інфікованих хворих злокачествннимі лімфомами шкіри, поданим авторів, становить близько 40%.

У той же час інші дослідники, які отримали негативні результати при спробі виділити HTLV-1 у хворих ТЗЛК, не розглядають дані віруси як етіологічно значущі, а тільки як кофактор, що грають додаткову роль в ініціації патологічного процесу, грунтуючись на тому, що HTLV-1 виділяються у хворих тільки в запущених стадіях захворювання, коли має місце виражена їм-муносупрессія, на тлі якої, на думку авторів, дані віруси активуються.

Comments are closed.