Цитохром P-450 і канцерогенез. Репарація ДНК після дії хімічних канцерогенів.

Важливою особливістю цитохрому Р-450 є його здатність до індукції при введенні різних субстратів окислення. Якщо в печінці тварини, не отримував індуктора цитохрому Р-450, співвідношення ізоформ ферменту приблизно однаково, то в процесі індукції відбувається різке. збільшення вмісту 1-2 ізоформ ферменту, характерних для даного індуктора У деяких випадках, як, наприклад, при введенні фенобарбіталу, збільшується н загальний вміст цитохрому Р-450 В інших випадках, як, наприклад, при введенні метілхолантрена (MX), збільшення загального вмісту ферменту незначно Попереднє введення індукторів тварині змінює біологічний ефект сполук, які активуються на цнтохроме Р-450 Так, наприклад, попереднє введення MX різко зменшує канцерогенність азокраснтелей

В метаболізмі канцерогенів бере участь також фермент епоксідгідратаза Оскільки епоксиди в організмі утворюються на цнтохроме Р-450 (наприклад, при окисленні ПАУ, афлатоксннов і т. д.), то багато авторів об’єднують цнтохром Р-450 і епоксідгідратазу в один функціональний комплекс

У метаболічних перетвореннях ряду канцерогенів має місце також реакція кон’югації, що надає з’єднанню здатність розчинятися у воді і виводитися з організму Ця реакція каталізується трансферази і часто є останньою стадією біотрансформації канцерогенів кон’югірованію може відбуватися з глюкуроновою кислотою (ферменту глюкуронілтрансферази), з сірчаною кислотою (фермент сульфотрансфераза) , з глютатіоном (фермент глютатіоктрансфераза), з оцтовою кислотою (фермент ацетилтрансфераза)

Як приклад, що показує роль кон’югування в метаболічних перетвореннях канцерогенів, можна вказати на 1,2-діметнлгідразін (ДМГ), який при підшкірному введенні тваринам викликає у ннх розвиток пухлин товстої кишки та інших органів Цей канцероген метаболізується в печінці з утворенням канцерогенного з’єднання – метілазоксіметанола (МАМ) Останній, з’єднуючись з глюкуроновою кислотою, дає кон’югат MAM-D-глюкуронід, який в кишечнику під дією бактеріальної глюкуронідази розщеплюється з виділенням канцерогенного початку
хімічний канцерогенез

У людини, як і у інших ссавців, також є ферментні системи, що метаболізують хімічні речовини, в тому числі канцерогени Наприклад, фермент, метаболізнрующій бенз (а) пірен (БП), БП-гідрокснлаза знайдена в різних органах і клітинах людини – печінки, плаценті , шкірі, лімфоцитах, фібробластах

Кінцеві канцерогенні метаболіти здатні реагувати з різними ділянками молекули ДНК – алкіларовать аденін, гуанін, цітідні, тимідин по різним положенням Протягом певного часу вважалося, що алкілування гуаніну по положенню N має пряме відношення до канцерогенезу На даний момент специфічним для канцерогенної дії ряду сполук вважається освіту алкілгуаніна, в результаті чого можуть виникати точкове мутації Імовірність злоякісної трансформації клітини тим вище, чим повільніше відбувається елімінація промутаген ного аддукт алкілгуаніна У клітці існує спеціальний фермент, що переносить алкільних залишок з гуаніну на цистеїн, тим самим репаріруя молекулу ДНК Цей фермент виявлений в різних тканинах тварин і людини.

Елімінація алкілгуаніна може вважатися захисним механізмом проти ініціації пухлин за умови, що це видалення відбувається до реплікації ДНК, яка закріплює виникло порушення структури ДНК в наступних поколіннях клітин

Таким чином, введення в організм хімічної канцерогену непрямої дії, що приводить до злоякісної трансформації клітини, складається з ряду етапів, найбільш важливими з яких є 1) метаболізм канцерогену з утворенням електрофільного канцерогенного метаболіту; 2) взаємодія цього метаболіту з ДНК, що приводить до утворення промутагенних адуктів типу алкілгуаніна, 3) репарація ДНК з частковою елімінацією промутагенного аддукт; 4) реплікація ДНК з фіксацією виникли порушень її структури

При дії канцерогенів, особливо генотоксичних, виявляється виразна залежність доза – ефект; крива наростання частоти пухлин зазвичай має S-подібну форму, при дуже високих дозах частота пухлин може стабілізуватися або навіть зменшуватися внаслідок токсичної дії канцерогену на клітини-мішені

Питання, що має пряме відношення до практики нормування канцерогенів у виробничих умовах і взагалі в навколишньому середовищі, – це існування або відсутність порога канцерогенної дії. Це питання обговорювалося в свій час у відношенні радіації, і в кінцевому рахунку більшість радіобіологів прийшли до висновку, що порогу канцерогенної дії іонізуючої радіації не існує. Аналогічний суперечка ведеться нині у відношенні порога канцерогенної дії хімічних сполук Одні автори (головним чином, токсикологи) вважають, що за аналогією з чисто токсичними ефектами повинен існувати і поріг канцерогенної дії, т е доза, яка ніколи, ні в кого і ні за яких обставин раку не викличе.

Інші автори, виходячи з особливостей механізму дії генотоксичних канцерогенів (взаємодія з геномом клітини) і наявності величезної кількості модифікуючих факторів, не піддаються обліку, схильні думати, що абсолютно безпечною порогової дози, якщо вони діють на великі популяції, існувати не може. Звідси при нормуванні канцерогенів слід встановлювати не порогову дозу, а виходити з прийнятного ризику – прийняти за допустиму ту дозу канцерогену, яка за всю тривалість життя може викликати розвиток пухлини у I людини з 100 000 Хоча існування або відсутність порога канцерогенної дії експериментально довести не можна, в відношенні генотоксичних канцерогенів безпорогова концепція, як більш безпечна і реалістична здається переважніше.

Comments are closed.