Трансплантація печінки: імуносупресивна терапія.

Поява в 1980 р. імунодепресантів циклоспорину значно підвищило виживаність реципієнтів печінки. Ще більш сильним імунодепресантом є такролімус.

Якщо у реципієнта печінки функція нирок була порушена початково або погіршилася під час трансплантації або в ранньому постгрансплантаціонном періоді, застосування циклоспорину та такролімусу може виявитися неможливим. У цьому випадку виправдане лікування муромонабом-CDЗ.

Ще один багатообіцяючий иммунодепрессант для реципієнтів печінки – мікофеноловая кислота.

Вивчаються властивості ще одного імунодепресанти – сиролімусу (раніше відомого як рапаміцин). Цей препарат пригнічує пізню фазу активації Т-лімфоцитів.

Найважливіше в імуносупресивної терапії – утримати рівновагу між імуносупресією і імунокомпетентних. Якщо дози препаратів підібрані правильно, гостра реакція відторгнення можлива, але завжди оборотна. Однак якщо дози імунодепресантів занадто великі, хворий може померти від важких опортуністичних інфекцій. Тому імуносупресивну терапію необхідно застосовувати зважено та обережно, пам’ятаючи про можливі інфекційних ускладненнях.

Трансплантація печінки: терапія, циклоспорин та такролімус

Циклоспорин пригнічує ранню фазу активації Т-лімфоцитів, діючи на специфічні рецептори і кальційзалежних шляху проведення клітинних сигналів. В результаті гальмується транскрипція генів цитокінів, знижується синтез ФНОальфа, ІЛ-2, ІЛ-3, ІЛ-4 та інших цитокінів. Крім того, циклоспорин пригнічує функції В-лімфоцитів. На швидко діляться клітини кісткового мозку препарат не впливає, чим почасти обумовлена ​​низька частота системних інфекцій в посттрансплантаціонном періоді. Найбільш частий і важкий побічний ефект циклоспорину – нефротоксичний. Препарат викликає ушкодження ниркових канальців і спазм ниркових артеріол, вираженість яких залежить від його дози. Тому при лікуванні циклоспорином важливо постійно спостерігати за функцією нирок – це більш надійний показник, ніж сироваткова концентрація препарату. Нефротоксичний ефект звернемо і може бути усунений шляхом зниження дози препарату. До інших побічних ефектів відносяться артеріальна гіпертонія, гіперкаліємія, тремор, гірсутизм, порушення толерантності до глюкози, гіпертрофія ясен.

Такролімус, відомий раніше як FK506, відноситься до макролідів і був виділений з грунтового гриба Streptomyces tsukubaensis. Такролімус має такий же механізм дії, як і циклоспорин, але по силі перевершує його в 10-100 разів. Спочатку такролімус призначали лише тим хворим, у яких реакцію відторгнення не вдавалося придушити циклоспорином. Однак, за даними двох кооперованих контрольованих випробувань, застосування такролімусу знижує частоту гострих і хронічних реакцій відторгнення, у тому числі не піддаються лікуванню. Виживаність реципієнтів і виживаність трансплантата при використанні такролімусу і циклоспорину не розрізняються. Тим не менш такролімус значно полегшує ведення хворого у зв’язку з меншою частотою реакцій відторгнення, більш рідкісною необхідністю в глюкокортикоидах, меншою частотою бактеріальних і цитомегаловірусної інфекцій. Крім того, такролімус краще всмоктується в ШКТ, і тому його ефект більш передбачуваний. Це особливо важливо в ранньому постгрансплантаціонном періоді, коли через встановлений в загальний жовчний проток Т-подібного дренажу порушується кишково-печінковий кругообіг. Тому в більшості центрів віддають перевагу в якості основного імунодепресантів використовувати такролімус, причому призначають його всередину.

В установах, що віддають перевагу циклоспорин, використовують його нову форму у вигляді мікроемульсії, яка краще всмоктується.

Такролімус не тільки більш сильний иммунодепрессант, ніж циклоспорин, але і більш токсичний. Тому його частіше доводиться скасовувати через побічних ефектів. Спектр побічних ефектів у нього приблизно такий же, як у циклоспорину. Найчастіші побічні ефекти – нефротоксичний і нейротоксичних (тремор, епілептичні припадки, галюцинації, психоз, кома), причому нейротоксичність у такролімусу виражена більшою мірою, ніж у циклоспорину.

Обидва препарати можуть стати причиною цукрового діабету.

Такролімус не викликає гірсутизму і гіпертрофії ясен.

Через східних побічних ефектів і придушення такролімусом елімінації циклоспорину ці два препарати разом призначати не можна.

Оскільки 99% введеного такролімусу метаболізується в печінці, при печінковій недостатності його елімінація порушується. Тому при первинній недостатності трансплантата (через похибки в техніці операції або неприпустимо тривалої ішемії) дози такролімусу значно знижують, особливо у дітей.

Як циклоспорин, так і такролімус окислюються ізоферментами IIIA цитохрому Р450. Лікарські засоби, що викликають індукцію цих ферментів (фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, рифампіцин), знижують сироваткові концентрації циклоспорину і такролімусу, а лікарські засоби, що інгібують їх (еритроміцин, флуконазол, кетоконазол, клотримазол, ітраконазол, верапаміл, дилтіазем, нікардипін, циметидин, даназол , метоклопрамід, бромокриптин), – навпаки.

Подібно азатіоприн, циклоспорин та такролімус підвищують ризик лімфопроліферативних захворювань. Більш того, ці ускладнення розвиваються швидше, ніж при лікуванні азатіоприном. Тому для імуносупресивної терапії оптимальним є поєднання циклоспорину або такролімусу з преднізоном або азатіоприном, при якому всі препарати призначаються у зменшених дозах.

Якщо у реципієнта печінки функція нирок була порушена початково або погіршилася під час трансплантації або в ранньому постгрансплантаціонном періоді, застосування циклоспорину та такролімусу може виявитися неможливим.

Трансплантація печінки: терапія, муромонаб-CDЗ

Якщо у реципієнта печінки функція нирок була порушена початково або погіршилася під час трансплантації або в ранньому постгрансплантаціонном періоді, застосування циклоспорину та такролімусу може виявитися неможливим. У цьому випадку виправдане лікування муромонабом-CDЗ (мишачими моноклональними антитілами до Т-лімфоцитів людини). Даний препарат особливо ефективний у придушенні гострої реакції відторгнення: якщо реакція не піддається пульс-терапії метилпреднізолоном, призначають муромонаб-CD3. Внутрішньовенна інфузія препарату може супроводжуватися короткочасною лихоманкою, ознобом і проносом. На жаль, і тоді, коли імуносупресивну терапію відразу починають з муромонаба-CDЗ, і тоді, коли препарат призначають при почалася реакції відторгнення у зв’язку з неефективністю традиційних імунодепресантів, збільшується частота бактеріальних, грибкових і цитомегаловірусної інфекцій.

У деяких центрах поряд з муромонабом-CDЗ профілактично призначають ганцикловір.

Трансплантація печінки: терапія, мікофеноловая кислота

Мікофеноловая кислота є ненуклеозидних інгібіторів пуринового обміну і синтезується деякими видами Penicillium. У комбінації зі стандартними імунодепресантами мікофеноловая кислота виявилася ефективнішою азатіоприну для запобігання відторгнення трансплантованої нирки і вже дозволена FDA для застосування у реципієнтів нирки.

Comments are closed.