Токсичні ураження печінки: лікування.

Лікування, як і при вірусному гепатиті, симптоматичне. Патогенетичне лікування розроблено тільки для ураження печінки, викликаного парацетамолом. При перших ознаках гепатотоксичної дії препарат відміняють.

Не можна забувати, що гепатотоксичні препарати можуть викликати ще й загрожує життю ураження нирок та інших органів.

Зміни печінки, що викликаються гепатотоксичними речовинами

Деякі препарати викликають як гострий, так і хронічний гепатит. Наприклад, оксіфенізатін, метилдофа та ізоніазид викликають середньотяжкі хронічний гепатит, а галотан і метотрексат – цироз печінки. Ураження печінки при лікуванні хлорпромазином, метилтестостерон, толбутамідом та деякими іншими препаратами нагадує первинний біліарний цироз. Ретинол, миш’як, діоксид торію або промисловий токсин вінілхлорид порушують архітектоніку печінки і викликають портальну гіпертензію у відсутність цирозу. Останні три речовини можуть призвести до утворення гемангіосаркоми печінки. Застосування пероральних контрацептивів сприяє розвитку аденоми печінки і, рідше, печінковоклітинного раку, а також обструкції печінкових вен (синдрому Бадда-Кіарі). Іноді в печінці хворих, які приймають анаболічні стероїди, з’являються порожнини, наповнені кров’ю (пеліоз).

Токсичні ураження печінки: аміодарон

Це антиаритмічний засіб може чинити на печінку як дозозалежне, так і ідіосінкразіческое дію. У 15-20% хворих аміодарон викликає помірне підвищення активності амінотрансфераз, яке може виникнути в будь-який час після початку лікування і зберігатися або зменшуватися незалежно від його продовження. Менше ніж у 5% таких хворих виявляють гепатомегалії і клінічно значуще ураження печінки. Тривалий прийом аміодарону у більшості випадків призводить до внутрішньоклітинного фосфоліпідоз, який не проявляється клінічно, але порушує мікросомальне окислення інших лікарських засобів. Фосфоліпідоз і підвищення активності амінотрансфераз – це дозозалежні токсичні реакції.

Іноді накопичення метаболітів аміодарону в печінці може призвести до ідіосинкразії. У цьому випадку ураження печінки клінічно та морфологічно нагадує алкогольний гепатит, можлива трансформація в цироз печінки. На відміну від істинного алкогольного гепатиту при електронній мікроскопії виявляють багатошарові включення, що складаються з фосфоліпідів. Зрідка спостерігається гострий гепатит, схожий з вірусним гепатитом або холестатичний гепатит. Іноді формуються печінкові гранульоми.

Аміодарон має тривалий Т1 / 2, тому він може впливати на печінку довгий час після відміни.

Токсичні ураження печінки: вальпроєва кислота

Це протисудомну засіб, що застосовується для лікування абсансов та інших видів припадків, може чинити на печінку як дозозалежне, так і ідіосінкразіческое дію. У дітей і дорослих цей препарат може викликати важкий токсичний гепатит, іноді з летальним результатом. Безсимптомне підвищення активності амінотрансфераз у сироватці спостерігається у 45% хворих, які приймають вальпроєву кислоту. Як правило, це адаптаційні зміни, що не мають клінічного значення навіть при тривалому прийомі препарату. У поодиноких випадках розвиваються жовтяниця, енцефалопатія та інші ознаки печінкової недостатності. При гістологічному дослідженні виявляють дрібнокрапельна жирова дистрофія і мостовідний некроз печінки, переважно центроцентральний, а іноді – ураження жовчних проток. Припускають, що токсична дія надає не сама вальпроєва кислота, а її метаболіт – 2-пропіл-4-пентеновая кислота.

Токсичні ураження печінки: галотан

Анестезія галотаном – фторзамісних вуглеводнів, подібним за структурою з хлороформом, – може призвести до тяжкого некрозу печінки. Більшість випадків пов’язана з повторним застосуванням препарату. По-видимому, дія галотану на печінку являє собою ідіосінкразіческое реакцію. Про це свідчать непередбачуваність і рідкість гепатотоксичної дії препарату та наявність латентного періоду. Системні прояви є менш ніж у 25% випадків. Ідіосінкразіческое реакція частіше спостерігається у дорослих, ніж у дітей; зазвичай це жінки, багато з них страждають ожирінням. Можливо, відіграє роль спадкова схильність. У перший тиждень після застосування галотану можуть виникати лихоманка, помірний лейкоцитоз, еозинофілія. Жовтяниця зазвичай з’являється на 7-10-ту добу, а при повторному застосуванні галотану іноді й раніше. Перед цим можуть спостерігатися нудота і блювота. Печінка дещо збільшена, часто печінка болюча при пальпації. Активність амінотрансфераз у сироватці підвищена. Летальність точно не визначена, але у важких випадках може досягати 20-40%. При аутопсії виявляють такі ж зміни, як при блискавичному вірусному гепатиті.

Якщо після застосування галотану спостерігалися будь-які з перерахованих симптомів, його повторне призначення строго протипоказано. Таким хворим протипоказаний і метоксифлуран, оскільки між ним і галотаном можливі перехресні реакції.

Галогензамещенние вуглеводневі анестетики останнього покоління, практично повністю витіснили галотан, значно рідше викликають токсичне ураження печінки.

Токсичні ураження печінки: ізоніазид

Препарат може чинити на печінку як дозозалежне, так і ідіосінкразіческое дію. У перші кілька тижнів прийому приблизно у 10% хворих підвищується активність амінотрансфераз у сироватці. Зазвичай вона не перевищує 200 МО / л, відображає адаптацію організму до токсичних метаболітів ізоніазиду і нормалізується протягом декількох тижнів, навіть якщо хворий продовжує приймати препарат. Приблизно у 1% хворих розвивається ураження печінки, неотличимое від вірусного гепатиту. У половині випадків воно виникає в перші 2 місяці лікування, а у решти хворих може з’явитися набагато пізніше. При гістологічному дослідженні в печінці виявляють картину, що нагадує вірусний гепатит або мостоподібний некроз печінки. У важких випадках летальність досягає 10%.

Імовірність гепатотоксичної дії ізоніазиду значно зростає після 35 років, вона вище за все у хворих старше 50 років і нижче всього – у хворих молодше 20 років. Алкоголь і рифампіцин посилюють токсичну дію ізоніазиду.

Лихоманка, висип, еозинофілія та інші прояви лікарської хвороби спостерігаються вкрай рідко. Ураження печінки пов’язано з дією ацетілгідразіна, який утворюється при ацетилювання ізоніазиду, тому воно частіше спостерігається в осіб з високою активністю ацетилює ферментів.

У декількох хворих, що приймали ізоніазид, розвинувся хронічний гепатит.

Токсичні ураження печінки: метилдофа

Препарат може чинити на печінку як дозозалежне, так і ідіосінкразіческое дію. Приблизно у 5% хворих, що приймали метилдофи, виникають незначні зміни біохімічних показників функції печінки, які з часом зазвичай проходять, навіть якщо прийом препарату триває. Менше ніж у 1% хворих на 1-20-му тижні (у половини з них менше ніж через 4 тижні) після призначення препарату розвивається ураження печінки, що нагадує гострий вірусний гепатит. Зрідка розвивається холестаз. У продромальному періоді можуть спостерігатися нездужання, лихоманка, втрата апетиту, через кілька днів з’являється жовтяниця. У поодиноких випадках розвиваються висип, збільшення лімфовузлів, артралгія та еозинофілія. Іноді в крові виявляють аутоантитіла, менше ніж у 5% виникає імунна гемолітична анемія.

Після скасування метилдофи всі симптоми зазвичай зникають.

Приблизно в 15% випадків спостерігається клінічна, біохімічна і гістологічна картина хронічного активного або персистуючого гепатиту, іноді супроводжується мостовидним некрозом печінки і переходить у великовузлового цироз.

Токсичні ураження печінки: парацетамол

Парацетамол чинить на печінку дозозалежне дію. При вживанні великої кількості парацетамолу, випадково або з суїцидальними намірами, в печінці виникають масивні центролобулярні некрози. Ознаки ураження печінки з’являються при одномоментному прийманні 10-15 г препарату, а іноді й менше. Прийом 25 г парацетамолу і більше, як правило (хоча і не завжди), викликає гострий некроз печінки зі смертельним результатом. Ступінь ураження печінки залежить від концентрації парацетамолу в плазмі: важке ураження розвивається, якщо концентрація препарату через 4 години після прийому перевищує 300 мкг / мл; ураження печінки при концентрації препарату нижче 150 мкг / мл вкрай малоймовірно. Через 4 – 12 год після прийому препарату виникають нудота, блювання, пронос, біль у животі та шок. Через 24-48 год ці симптоми зникають, але з’являються ознаки ураження печінки. Нерідко виражені прояви інтоксикації виникають тільки на 4-6-у добу після прийому препарату. Активність амінотрансфераз може досягати 10000 МО / л. Можливе ураження нирок і поразка міокарда.

Гепатотоксична дія робить активний метаболіт парацетамолу, що утворюється при його мікросомального окислення. Глутатіон зв’язується з цією речовиною і знешкоджує його. Однак при утворенні великої кількості метаболіту запаси глутатіону в печінці виснажуються, активна речовина ковалентно зв’язується з білками гепатоцитів і викликає їх некроз. Точний механізм цього процесу невідомий.

Гепатотоксичну дію парацетамолу посилюється під впливом алкоголю та інших речовин, що викликають індукцію мікросомальних ферментів печінки, а також при зменшенні запасів глутатіону, наприклад, при голодуванні. При алкоголізмі токсична доза парацетамолу може знижуватися до 2 р. Циметидин інгібує ферменти і, таким чином, зменшує утворення токсичного метаболіту.

ЛІКУВАННЯ. Починають з промивання шлунка, потім призначають симптоматичну терапію. Всмоктування залишків препарату запобігають за допомогою прийому активованого вугілля або холестираміну всередину. Ці заходи необхідно провести не пізніше ніж через 30 хв після прийому парацетамолу. Якщо через 4 год вміст парацетамолу в плазмі перевищує 200 мкг / мл, а через 8 год – 100 мкг / мл, призначають меркаптамін, цистеїн або ацетилцистеїн. Вони допомагають запобігти некроз гепатоцитів, оскільки містять сульфгідрильні групи, необхідні для зв’язування токсичного метаболіту і синтезу та відновлення глутатіону. Найкраще призначати їх не пізніше ніж через 8 годин після прийому парацетамолу, однак вони можуть допомогти і через 24-36 ч. При більш пізньому призначення ефективність препаратів, що містять сульфгідрильні групи, значно знижується.

Ацетилцистеїн призначають всередину у вигляді 5% розчину. Насичуюча доза становить 140 мг / кг, а потім призначають по 70 мг / кг кожні 4 год (всього 15-20 разів). Лікування припиняють, коли вміст парацетамолу в плазмі знижується до безпечного рівня. Застосування ацетилцистеїну дозволило значно знизити летальність при отруєннях парацетамолом. Ті, що вижили хворі зазвичай повністю видужують, однак в окремих випадках тривалий або повторний прийом терапевтичних доз парацетамолу призводить до хронічного гепатиту і цирозу печінки.

Токсичні ураження печінки: пероральні контрацептиви

У деяких жінок через кілька тижнів або місяців прийому комбінованих пероральних контрацептивів розвивається внутрішньопечінковий холестаз, що супроводжується свербінням і жовтяницею. При лабораторному дослідженні виявляють лише ознаки холестазу. Позапечінкових проявів не буває. При гістологічному дослідженні в печінці виявляють холестаз, жовчні циліндри в розширених жовчних капілярах, виражене накопичення білірубіну в гепатоцитах. На відміну від холестазу, викликаного хлорпромазином, інфільтрація портальних трактів відсутня. Всі порушення зникають після відміни препаратів.

Естрогени та прогестагени посилюють вплив один одного на функцію печінки, хоча можливо, що основну роль все ж відіграють естрогени. За високого ризику внутрішньопечінкового холестазу пероральні контрацептиви протипоказані жінкам, які страждали холестазом вагітних, і їх близьким родичкам. Крім того, іноді ці препарати викликають доброякісні або, рідше, злоякісні новоутворення печінки, синдром Бадда-Кіарі і розширення синусоїдів.

Токсичні ураження печінки: триметоприм / сульфаметоксазол

Цей препарат часто призначають при інфекціях сечових шляхів у хворих з нормальним імунітетом, а також для профілактики і лікування пневмоцистної пневмонії у осіб зі зниженим імунітетом (після трансплантації органів або при СНІДі). Чим ширше використовують цей препарат, тим частіше спостерігається його гепатотоксична дія, яка надає в основному сульфаметоксазол. Воно аналогічно дії інших сульфаніламідів і розвивається непередбачувано (ідіосінкразіческое дію), однак у більшості хворих латентний період протікає однаково: він триває кілька тижнів і часто супроводжується еозинофілією, висипом та іншими симптомами лікарської хвороби. При біохімічному і гістологічному дослідженні виявляють в основному ознаки некрозу гепатоцитів, нерідко спостерігається холестаз. У деяких хворих холестаз не супроводжується некрозом. Зрідка зустрічається важкий холангіоліт. Можуть спостерігатися тканинна еозинофілія і освіта гранульом. У більшості випадків захворювання проходить самостійно, але іноді хворі все ж гинуть.

Токсичні ураження печінки: фенітоїн

Фенітоїн використовують як протисудомну і антиаритмічний засіб. У рідкісних випадках він викликає важкий лікарський гепатит і гострий некроз печінки. У багатьох хворих спостерігаються симптоми лікарської хвороби: висока лихоманка, збільшення лімфовузлів, висип (синдром Стівенса-Джонсона або еритродермія), лейкоцитоз і еозинофілія. Це дозволяє припускати участь імунних механізмів. Можливо, однак, що це ідіосінкразіческое реакція, причина якої – придбана або спадкова недостатність епоксідгідролази. В результаті активні метаболіти фенітоїну, що утворюються при мікросомального окислення, накопичуються в печінці, ковалентно зв’язуються з макромолекулами гепатоцитів і викликають їх некроз.

Зазвичай ураження печінки розвивається у перші 2 місяці лікування; клінічно, біохімічно і гістологічно воно нагадує вірусний гепатит і відрізняється від нього тільки високим вмістом еозинофілів в печінці. У рідкісних випадках уражаються жовчні шляхи і розвивається виражений внутрішньопечінковий холестаз. У багатьох хворих, тривалий час отримували фенітоїн, спостерігається безсимптомне підвищення активності амінотрансфераз і лужної фосфатази; при гістологічному дослідженні виявляють набухання гепатоцитів без ознак запалення, некрозу або хронічного гепатиту. Можливо, ці зміни відображають здатність фенітоїну індукувати ферменти печінки.

Токсичні ураження печінки: хлорпромазин

Приблизно у 1% хворих на 1-4-му тижні лікування хлорпромазином розвиваються внутрішньопечінковий холестаз і жовтяниця. Це ідіосінкразіческое ускладнення може початися раптово і супроводжуватися пропасницею, висипом, артралгією, збільшенням лімфовузлів, нудотою, блювотою, болем в епігастрії або болем у правому підребер’ї. Потім з’являються жовтяниця, потемніння сечі та знебарвлення калу. Жовтяниця спостерігається не завжди, іноді їй передує свербіж. У рідкісних випадках жовтяниця з’являється після одноразового прийому препарату.

При лабораторному дослідженні виявляють еозинофілію, іноді – незначний лейкоцитоз, пряму гіпербілірубінемія, помірне підвищення активності лужної фосфатази і легке підвищення активності амінотрансфераз (до 100-200 МО / л). При гістологічному дослідженні в печінці виявляють холестаз, жовчні циліндри в розширених жовчних капілярах, густу інфільтрацію портальних трактів нейтрофілами, еозинофілами і лімфоцитами, іноді – окремі вогнища некрозу паренхіми.

Жовтяниця та свербіж зазвичай проходять через 4-8 тижнів після відміни препарату; летальний результат спостерігається рідко. При сильному свербінні можна призначити холестирамін. Іноді жовтяниця зберігається кілька місяців або років; клінічна картина при цьому може нагадувати первинний біліарний цироз печінки.

Токсичні ураження печінки: еритроміцин

Холестаз – це найважчий, але, на щастя, рідкісний ідіосінкразіческое побічний ефект еритроміцину. У більшості випадків він виникає при використанні еритроміцину естолат. Зазвичай ураження печінки розвивається в перші 2-3 тижнів лікування і проявляється нудотою, блювотою, лихоманкою, болем у правому підребер’ї, жовтяницею, лейкоцитозом та помірним підвищенням активності амінотрансфераз. Клінічна картина може нагадувати гострий холецистит або бактеріальний холангіт. В біоптаті печінки виявляють холестаз, інфільтрацію портальних трактів лімфоцитами, нейтрофілами, еозинофілами, окремі осередки некрозу гепатоцитів. Як правило, клінічні та лабораторні прояви зникають протягом декількох днів після відміни препарату, хронічне ураження печінки не розвивається. Патогенез цього ускладнення вивчений погано.

Токсичні ураження печінки: алкилироваться анаболічні стероїди

Анаболічні стероїди застосовуються як в лікувальних цілях, в основному при аплазії кісткового мозку, так і мимовільно – наприклад, спортсменами та культуристами. При цьому часто розвивається легке порушення екскреторної функції печінки, патогенез якого точно невідомий. У невеликої частини хворих розвивається дозозалежна жовтяниця, яка може бути єдиним клінічним проявом або супроводжуватися втратою апетиту, нудотою і нездужанням. Свербіж виражений слабо. Активність амінотрансфераз звичайно не перевищує 100 МО / л. Активність лужної фосфатази не змінюється або злегка підвищується, а у 5% хворих – підвищується в 3 рази і більше. При гістологічному дослідженні в печінці виявляють холестаз без ознак запалення чи некрозу. В рідких випадках спостерігаються розширення синусоїдів і пеліоз. Холестаз зазвичай минає після відміни препаратів. При пеліозе можливий летальний результат.

Припускають, що прийом анаболічних стероїдів може призвести до розвитку аденоми печінки або печінковоклітинного раку.

 

Comments are closed.