Стадії канцерогенезу. Етапи розвитку ракової пухлини.

Розвиток пухлини в результаті дії хімічних канцерогенів в даний час розглядається як процес не одномоментний, а багатоетапний. Многостадийность канцерогенезу може мати два аспекти 1) етнологічний – кожна стадія викликається своїм специфічним агентом, 2) морфологічний – кожна стадія має тільки їй притаманні морфологічні і біологічні прояви.

Розгляд першого аспекту має пряме відношення до розуміння етіологічних чинників, що грають роль у виникненні та розвитку злоякісних пухлин людини. Найбільш прийнятою схемою в даний час є двох стадийная на першій стадії (ініціації) відбувається описане вище взаємодія генотоксічесхого канцерогену з геномом клітини, що приводить до її повної або часткової трансформації.

На другій стадії (промоції) відбувається або перетворення частково трансформованої клітини в пухлинну клітину, або проліферація повністю трансформованої клітини з утворенням пухлини. Ця гіпотеза про двостадійному розвитку пухлин була запропонована більш 40 років тому на підставі дослідів, проведених на шкірі мишей, де в якості ініціатора застосовувалася однократна субканіерогенная доза БП, MX або ДМБА (7,12-діметілбенз (а) антрацен), а в якості промотора – тривале нанесення кротонового масла.

Були встановлені певні закономірності ініціації – промоції комбінація ініціатор – промотор ефективна лише в зазначеній, а не в зворотній послідовності; ініціація незворотна, а промоція до певного моменту оборотна, т е відміна промотора може вести до регресії виникли папілом, ініціатор може бути застосований одноразово, а промотор повинен обов’язково застосовуватися довгостроково; ефект від комбінації ініціатора з промотором у багато разів перевищує суму ефектів кожного з них, взятого окремо, і т. д. Останнє було особливо демонстративно: якщо застосовувалася доза ПАУ і застосовувалася доза кротонового масла самі по собі або зовсім не викликали папілом шкіри, або викликали одиничні пухлини, то їх комбінація у зазначеній послідовності приводила до появи множинних папілом у всіх або майже у всіх мишей. При досить тривалому нанесенні кротонового масла частина папілом малігнізованих.
рак щитовидної залози

Оскільки в цих дослідах застосована доза кротонового масла пухлин сама по собі не викликала, був зроблений висновок про те, що ініціація – промоція – це посилення канцерогенезу неканцерогенними агентом. Практичне значення цього висновку повинно було бути велике, враховуючи, що неканцерогенними агентів, здатних стимулювати ріст пухлин, у навколишньому середовищі людини свідомо більше, ніж самих канцерогенів Розвиток пухлин під впливом одних канцерогенів (без будь-яких додаткових впливів) пояснювали тим, що вони володіють н ініціації н промоторні активністю, і їх стали називати «повними» канцерогенами.

Протягом трьох десятиліть цей феномен відтворювався лише на шкірі мишей, тому його стали вважати експериментальним курйозом, які не мають відношення ие тільки до людини, але і до розвитку пухлин в інших органах тварин Починаючи з 70-х років феномен ініціації – промоції був відтворений на пухлинах внутрішніх органів мишей, щурів і хом’яків, викликаних самими різними канцерогенами. Оскільки гіпотеза двухстадій-ного канцерогенезу нині постійно використовується при аналізі можливих причин розвитку пухлин людини, слід коротко зупинитися на нових експериментальних моделях ініціації – промоції.

Використання цих моделей дозволило виділити 2 групи стимуляторів канцерогенезу одні, що впливають на транспорт, метаболізм канцерогенів, їх зв’язування з ДНК, т е на стадію ініціації пухлин (їх назвали коканцерогенамі), та інші – промотори, стимулюючі проліферацію в уже виниклих пухлинних клітинах, т е прискорюють ріст пухлини, яким би канцерогеном вона не була викликана Модифікатори, які гальмують ці стадії канцерогенезу, називають актіканцерогеіамі і антіпромоторамі відповідно. Таким чином, якщо модифікатор вводиться перед або одночасно з дією канцерогену, то він буде впливати на ініціації Для вивчення промоторні активності модифікатор повинен вводитися обов’язково після припинення дії канцерогену.

В якості ініціаторів в подібних дослідах використовують канцерогени »тропний до даного органу Найбільше число досліджень проведено на пухлинах печінки щурів: тут промоторні ефект надавали фенобарбітал, поліхлорбіфеніли, пестициди, ДДТ і діелдрін, гексахлорбензол, естрогенні препарати, жовчні кислоти, причому розроблені прискорені системи для виявлення промоторні активності Для пухлин товстої кншкі у щурів промоторами є деякі жовчні кислоти, дієта з високим вмістом жиру Для пухлин сечового міхура – сахарин, алопуринол, аскорбікат натрію, еріторбат натрію, фенілфенат натрію, фенотіазини, бутілгідроксванінзол. У відношенні пухлин нирок у щурів промоторами були тестостерону пропіонат, нефротоксичні агенти (фолієва кислота, діхлорфеінлеукцінімід, натрієва сіль нітрілоуксусной кислоти, циклодекстрин та ін.)

Індукція пухлин матки і молочної залози може бути прискорена естрогенами, а пухлин залозистого шлунка у щурів – жовчними кислотами, кухонною сіллю, пухлин щитовидної залози – метил-і пропілтіоурацилом, йод-дефіцитної дієтою, 3-амііо-1 ,2,4-триазолу, фенобарбіталом, 4,4 ‘-діамінодіфенілметаном

Comments are closed.