Спадкові захворювання сітківки ока (Пігментозний ретиніт).

Існує велике число генетичних захворювань ока (як і вуха, см гл. Бічна лінія риб і земноводних). Гени, відповідальні за це, поширені майже по всьому геному людини (в двадцяти з двадцяти трьох хромосом), що відображає складність структури ока. Розвиток і функціонування ока пов’язано з координованим дією безлічі генів, кожен з яких може функціонувати неправильно. Найбільш поширена форма успадкованого дефекту зору – це пігментозний ретиніт (ПР). Назва охоплює гетерогенну групу патологій, сумарна зустрічальність якого становить близько 1 на 3000. ПР може успадковуватися як аутосомно домінанта (adRP), аутосомний рецесії (arRP) або зчепленим з Х-хромосомою (xlRP). adRP – найчастіша форма, наблюд принаймні в половині сімей, які страждають від ПР.
Власне захворювання полягає в невиліковної (в даний час) дегенерації і загибелі паличок і, в набагато меншому ступені, колб. Дегенерують зовнішні сегменти паличок видаляються і перетравлюються пігментним епітелієм, що приводить до сильної пігментації, звідки і взялася назва хвороби. Втрата паличок призводить до каскаду подій, який врешті-решт впливають і на колбочки, і на кровопостачання сітківки. Ранні ознаки захворювання – нічна сліпота і аномалії електроретинограми (ерг). Рано чи пізно, хвороба призводить до сліпоти.
У даній главі ми розглядали деякі молекулярні і клітинні елементи будови паличок. Всі ці елементи можуть бути об’єктами мутацій, що ведуть до порушення функції генів, а потім і до порушень зору. Генетичний аналіз показав залученість в це захворювання 1, 3, 6, 7, 8 і Х-хромосом. ПР, пов’язаний з Х-хромосомою, піддався особливо інтенсивному генетичному аналізу, і відповідальні за ПР мутації були локалізовані у двох генах у короткому плечі хромосоми. Ці гени поки не охарактеризовані та їх біохімічні ефекти не визначені.
Більше просунулися в деяких випадках аутосомно домінантного ПР. Перша мутація, відповідальна за adPR, локалізується в хромосомі 3. Показано, що вона призводить до заміщення амінокислоти в опсин паличок (про23? Гіс). Пізніше було виявлено більше 30 мутацій, які зачіпають амінокислотну послідовність опсина паличок. У деяких випадках вони зачіпають менш істотні ділянки молекули, внаслідок чого виникнення ПР затримується, і хвороба має менш жорстокий характер. Перша мутація, яка призводить до adPR (згадувана вище), охоплює більшу популяцію громадян США ірландського походження, вона викликає дуже ранній початок ПР і серйозні порушення зору на другому десятилітті життя. Мутація, ймовірно, обмежена територією США, де виявляється більш ніж у 15% страждають adPR. Той факт, що мутація не виявляється в Європі, вказує, що “засновника” мутації слід шукати серед ранніх ірландських іммігрантів. Інша група ірландців у США страждає від менш вираженого adPR, що викликає порушення зору тільки на четвертому десятку або пізніше і пов’язаного з мутацією в хромосомі 6. Підозрюваний ген кодує структурний білок дисків зовнішніх сегментів паличок. Цей білок називається періферін-RDS.
Генетичний аналіз arPR так далеко не просунувся, оскільки важко простежити широку генеалогію. Тим не менш, показано, що заміна Г на Т в кодоні 249 в однієї родинної групи з arPR призводить до заміщення триплета ГАГ на ТАГ. Останній транскрибується як УАГ, який є стоп-кодоном при трансляції в рибосоме. В результаті опсин втрачає шостий і сьомий трансмембранний сегменти. Гомозиготна хвора страждала нічною сліпотою з дитинства, тоді як її гетерозиготні батьки і сиблинг були нормальними. Інший варіант arPR виникає в результаті заміщення Г на А у кодоні 150, що призводить до заміни триплетів ГАГ (глютамін) на ААГ (лізин). Знов-таки, у гетерозиготних родичів патології зору не спостерігалося, тоді як гомозиготний хворий страждав важкою нічною сліпотою. Інші роботи припускають, що arPR не пов’язаний з мутаціями в хромосомі 3, він може викликатися мутантними генами в багатьох хромосомах. Тепер стало можливе створення трансгенних мишей, що експресують деякі з цих генів. Таким чином, молекулярна біологія дефектів, що лежать в основі ПР, поступово роз’яснюється. В одному з випадків дегенерації сітківки у мишей, наприклад, встановлено, що патологія виникає в результаті дефекту не опсина, а?-Субодиниці цГМФ-ФДЕ. Такий дефект було недавно ідентифікований і в деяких випадках arPR у людини.
Ми відзначали в цій главі, що родопсин і цГМФ-ФДЕ присутні у великих кількостях в дисках зовнішніх сегментів, а родопсин частково формує їх структуру. Не дивно тому, що генетичні помилки в утворенні цих елементів (а також, звичайно, періферіна) призводять до порушення цілісності дисків паличок, що збільшує ризик їх видалення. Диски паличок, як ми бачили, видаляються і перетравлюються клітинами пігментного епітелію (ПЕС). Цей процес також знаходиться під генетичним контролем. Можливо, саме дисбаланс у розвитку між синтезом і деградацією відповідальний за повільний розвиток більшості ПР.
Молекулярна нейробиология знаходиться на самому початку шляху до розуміння всього комплексу взаємодіючих процесів. Як і в інших випадках, це веде до серйозних проривів у з’ясуванні причин, що лежать в основі небезпечних хвороб людини. Недавній успіх генної терапії з введенням нормальних генів мишам, гомозиготних по rds і rd, котороя привів до блокади дегенерації фоторецепторів, дає надію на розробку адекватної терапії.

Сітківка: зауваження та бібліографія
Сітківка захоплювала нейрології, принаймні, з часів Рамон-і-Каха, який був піонером у сучасному розумінні структури ока, викладеного в серії блискучих публікацій (Cajal, 1909, Cajal, 1911). Сучасні дані можна знайти у Даулінг (Dowling, 1987), а детальний опис гістології сітківки – у Поляка (Polyak, 1941) і Родіка (Rodieck, 1973, Rodieck, 1988). Праця Гордона Уоллс (Gordon Walls, 1963) з порівняльної анатомії, хоча і опублікований понад півстоліття тому, продовжує залишатися незамінним введенням в цю проблему, а багатотомна серія під редакцією Кронлі-Діллона надає більш нову інформацію. Фоторецепторні клітини є об’єктом інтенсивних досліджень на біофізичні, біохімічні та молекулярно-біологічному рівнях. Хардінг (1997) дає детальний огляд, а роботи Натанса (Nathans) з співробітниками стосуються деталей структури і еволюції зорових пігментів. Йокояма (Yokoyama, 1995) обговорює еволюцію зорових пігментів у хребетних і являє філогенетичне дерево опсинів 28 різних видів, грунтуючись на їх амінокислотних последовательносітях. Оригінальна робота по зорових рецептивних полях виконана на сітківці жаби Хартлайном (Hartline, 1938), а на сітківці ссавців – Куффлером (1953); сітківка кролика описана Левик (Levick, 1967). Принципові схеми сітківки залишаються суперечливими, проте, і Шиллер (Schiller, 1992) і Наканіші (Nakanishi, 1995) представили корисні суммирующие огляди. Брокерхоф, Даулінг і Харлі (Brockerhoff, Dowling and Hurley, 1998) описали багатообіцяючу лінію досліджень генетичного аналізу сітківки даніо. Загальні роботи Alberts, B., D. Bray, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, J. D. Watson, 1994, Molecular Biology of the Cell (3rd Edition), New York: Garland Publishing Co Cajal, Ramon y, 1909, 1911, Histologie du Systeme Nerveux de I’Homme et des Vertebres, trs. L. Azoulay, Paris: Maloine, 2 vols Dowling, J. E., 1987, The Retina: An approachable part of the brain, Cambridge, MA: Harvard University Press Hartline, HK, 1938, ‘Responses of single optic nerve fibres of the vertebrate eye to illumination of the retina’, American Journal of Physiology , 121, 400-415 Kandel, E. R., J. H. Schwartz and T. M. Jessel, eds, Principles of Neuroscience, New York: Elsevier Kuffler, S. W., 1953, ‘Discharge patterns and functional organization of the mammalian retina’, Journal of Neurophysiology, 16, 37-68 Osterberg, G. A., 1935, ‘Topography of the layer of rods and cones in the human retina’, Acta Ophthalmologica, 6 (1), 1935 Polyak, S. L., 1941, The Retina, Chicago: University of Chicago Press Rodieck, RW, 1973, The Vertebrate Retina, San Francisco: Freeman Tripathi, R. C. and B. J. Tripathi, 1984, ‘Anatomy, orbit and adnexa of the human eye’, in The Eye (3rd edn), H. D348avson, ed., Orlando, Fla: Academic Press Walls, G. L., 1963, The Vertebrate Eye and its Adaptive Radiation, New York: Hafner

Comments are closed.