Селектіни.

Селектіни – це група молекул міжклітинної адгезії, які зв’язуються з вуглеводами.

Селектіни відносяться до сімейства трансмембранних молекул міжклітинної адгезії. Позаклітинний N-кінцевий домен селектину містить лектини-подібний домен, EGF-подібний модуль, а також різне число модулів, схожих з спостережуваними в певних комплементсвязивающіх білках. Наявність лектіноподобного домену дозволяє селектину “розпізнавати” нейраминидаза-чутливі вуглеводи на поверхні інших клітин і зв’язуватися з цими клітинами вуглеводними лігандами [Varki, A. (1994)], здійснюючи Са2-залежну міжклітинну адгезію [Honn, KV, and Tang, DG (1992), Bevilacqua, M.P. (1993)].

Група селектину включає E-селектин, P-селектин і L-селектин, які експресуються на ендотелії, тромбоцитах і деяких типах лейкоцитів. Молекули селектину пронизують мембрану і мають ряд позаклітинних доменів, гомологічних доменам регуляторних білків комплементу.

Позаклітинна частина їх доменів містить також домен, близький за структурою рецептора для фактора росту епідермісу, і N-кінцевий домен, що володіє лектіноподобнимі властивостями, тобто зв’язуючий вуглеводні залишку (звідси і назва “селектіни”). Відповідно цьому до складу лігандів, з якими зв’язуються селектіни, входять вуглеводи.

Вуглеводні ліганди для селектину зустрічаються в структурі різноманітних білків.

Так, численні вуглеводні залишки, які служать лігандами для L-селектину, містять глікопротеїн Sgp-200, які експресуються на ендотелії ВЕВ. Внаслідок зв’язування L-селектину з цими вуглеводними залишками лімфоцити з кровотоку направляються в периферичні лімфовузли.

E-селектіни і P-селектіни, які експресуються на ендотеліоцитах, зв’язуються з вуглеводної детермінантою, асоційованої з білком CD15, який присутній на лейкоцитах багатьох субпопуляцій. В результаті цього зв’язування рух лейкоцитів з потоком крові припиняється і починається власне міграція лейкоцитів.

E-селектин (ELAM-1 (CD102, LECAM-2))

Карта білка ELAM-1

Е-селектину (ELAM-1, LECAM-2) [Bevilacqua, MP et al. (1989)] експресується на ендотелії. Експресія Е-селектину, подібно ICAM-1 або VCAM-1, є індуіібельной, тобто вимагає активації ендотелію цитокінами IL-1бета або TNF-aльфа, проте максимальна експресія досягається швидше – через 4-6 год і менше пролонгована (різко знижується після досягнення піку).

Е-селектину забезпечує адгезію лейкоцитів (нейтрофілів, моноцитів і субпопуляції Т-клітин) до активованого судинного ендотелію у початкових фазах запалення. Зв’язок Е-селектину з вуглеводними лігандами на поверхні циркулюючих пухлинних клітин забезпечує їх слабке зчеплення з ендотеліальної вистилки судини, що є необхідною початковою фазою адгезивного взаємодії пухлинних клітин з судинним ендотелієм, яка випереджає формування більш міцних контактів [Honn, KV, and Tang, DG (1992)].

Е-селектин, на відміну від L-селектину, виявляється в основному в ендотеліальних клітинах венул, причому лише тоді, коли він і P-селектин активно залучають лейкоцити. ELAM-1 експресується в ендотелії через 2-8 годин після стимуляції IL-1 або іншими запальними цитокінами.

Е-селектин гомологічен MEL14 (60% гомології по амінокислотах) в лектин-зв’язуючій і EGFR районах і менше в домені зв’язування комплементу (Bevilacqua MP, ea, 1989).

MEL14 і Е-селектин протеолітичних вищепляются з поверхні нейтрофілів Вони відіграють важливу роль у ранньому розпізнаванні ендотелію, але не на подальших стадіях трансмиграции (Springer TA, 1990)

P-селектин (GMP-140, CD62, GRMP-140, PADGEM, CD62P)

Карта білка P-селектину

P-і E-селектіни з’являються на поверхні клітин ендотелію венул під впливом таких цитокінів, як інтерлейкін-1 і фактор некрозу пухлин. З цими виступаючими молекулами зв’язуються опинилися поряд лейкоцити, оскільки їх вуглеводний покрив містить комплементарні структури. Приєднавшись до стінки венули, лейкоцит може покинути кровоносне русло, проникнувши між суміжними ендотеліальними клітинами. P-і E-селектіни присутні на ендотеліальних клітинах в різний час і “вербують” лейкоцити різних типів. В ендотеліальних клітинах є внутрішній запас P-селектину, який вони можуть мобілізувати, тобто вивести на свою поверхню протягом буквально декількох хвилин після початку інфекції. Отже, P-селектин здатний залучати лейкоцити, діючі на самих ранніх стадіях імунного захисту. Навпаки, E-селектин синтезується в ендотеліальних клітинах лише тоді, коли в ньому виникає необхідність, так що на його появу потрібно значно більше часу. Найбільш важливу роль цей селектин, мабуть, грає приблизно через чотири години після початку інфекції; потім його активність поступово сходить нанівець.

P-селектин (P-selectin; GMP-140 – granule membrane protein-140) – адгезивна молекула, яка сприяє взаємодії активованих ендотеліальних клітин або пластин з лейкоцитами (Johnston GI, 1990). Семества селектину включає в себе ще E-селектин і L-селектин. Кластер, що кодує дані селектіни, локалізується на 1 хромосомі людини в позиції 1q21-g24 (Watson ML, 1990). Ген P-селектину по протяжності становить більше 50 kb і складається з 17 екзонів.

P-селектин локалізується в альфа-гранулах і тільцях Weibel-Palade васкулярних ендотеліальних клітин. При впливі стимулюючих факторів (LDL – low density lipoprotein; окислювальні радикали, тромбін, цитокіни) P-селектин миттєво спрямовується до поверхні клітини. Підвищена експресія P-селектину відзначається в атеросклеротичних бляшках і це дозволяє припускати роль P-селектину у розвитку атеросклерозу і коронарних захворювань серця.

P-селектин (раніше позначався GMP-140 і PADGEM) [Johnston, GI et al. (1989)] на відміну від L-селектину, виявляється в основному в ендотеліальних клітинах венул, причому лише тоді, коли він і E-селектин активно залучають лейкоцити. Це молекула селектин-лектінового сімейства, 140 кд білок, знайдений в тромбоцитах і клітинах ендотелію (в Weibel-Palade тільцях). Він швидко мобілізується під дією тромбіну. Тромбін індукує експресію GMP140 на поверхні нейтрофілів і моноцитів. Цей білок забезпечує адгезію нейтрофілів і адгезію моноцітов.Он грає роль у взаємодії лейкоцитів з ендотеліальними клітинами (Lawrence MB, ea, 1991). P-селектину експресується на ендотелії і тромбоцитах. Експресія, як і Е-селектину, індуцібельная і потребує активації клітин. Оскільки Р-селектин зберігається в тільцях Паллпда ендотеліоцитів, а також в альфа-гранулах і щільних тільцях тромбоцитів, то активація цих клітин тромбіном, гістаміном чи кисневими радикалами викликає дуже швидку (через декілька хвилин), хоча і короткочасну експресію Р-селектину на клітинній поверхні . Однак активація клітин за допомогою TNF-альфа може індукувати новий синтез Р-селектину з його експресією на поверхні клітин, подібно до того, як це відбувається з Е-селектину; процес індукції більш уповільнений і займає кілька годин.

Р-селектин забезпечує швидку адгезію нейтрофілів і моноцитів до активованого судинного ендотелію на ранній фазі запалення, а також лейкоцитів до активованим тромбоцитам. Завдяки Р-селектину циркулюючі пухлинні клітини, що несуть вуглеводні ліганди до нього, можуть здійснювати контакти з ендотеліальної вистилки судини, а також з активованими тромбоцитами в початковій стадії їх агрегації (останнє є важливою ланкою в інвазії судинної стінки) [Honn, KV, and Tang, DG (1992)].

Селектин L (LAM-1, LECAM-1)
Карта білка селектину L

L-селектину (LAM-1, LECAM-1) конститутивно експресується на лейкоцитах. Забезпечує їх адгезію до активованого судинного ендотелію в початковій фазі запалення, а також бере участь у хомінг (homing) лімфоцитів. Вуглеводні залишки, які служать лігандами для L-селектину, містять глікопротеїн Sgp-200, які експресуються на ендотелії ВЕВ. Внаслідок зв’язування L-селектину з цими вуглеводними залишками лімфоцити з кровотоку направляються в периферичні лімфовузли.

Comments are closed.