Резистентність до гормонів: загальні відомості.
Раніше вважали, що гормони впливають тільки на клітини-мішені, віддалені від ендокринних залоз (ендокринний механізм дії гормонів). Зараз відомо, що гормони можуть діяти на сусідні клітини ендокринної залози (паракрінний механізм) і навіть на клітини, де вони самі виробляються (аутокрінний механізм). Резистентними до гормону можуть бути будь-яка з клітин-мішеней або всі ці клітини.
Фактори росту, такі, як фактор росту нервів, тромбоцитарний фактор росту або епідермальний фактор росту, зазвичай не відносять до гормонів. Однак це розмежування позбавлена сенсу, оскільки фактори росту регулюють не тільки клітинну проліферацію і диференціювання, але і обмін речовин у клітинах-мішенях. У свою чергу, багато гормони (наприклад, інсулін і СТГ) володіють як метаболічними, так і зростання-регулюючими ефектами.
Форми резистентності до гормонів. Прийнято розрізняти три форми резистентності:
– Пререцепторную (викликану факторами, присутніми в крові),
– Рецепторну (обумовлену порушеннями зв’язування гормону з рецептором) та
– Пострецепторном (обумовлену порушеннями внутрішньоклітинної передачі сигналу, що виникає при зв’язуванні гормону з рецептором).
Ця класифікація дуже схематична і, більш того, невірна, так як присутні в крові фактори здатні впливати як на функцію рецепторів, так і на пострецепторном процеси. Є й інша класифікація, згідно з якою порушення чутливості до гормонів можуть бути розділені на внутрішні і зовнішні.
Внутрішні, або первинні порушення викликані генетичними дефектами клітин-мішеней і зберігаються при культивуванні цих клітин in vitro. Прикладом може служити інсулінорезистентність, обумовлена точковими мутаціями гена рецептора інсуліну. Виявлено близько 30 різних мутацій, які порушують зв’язування інсуліну з рецептором, интернализацию гормон-рецепторного комплексу, аутофосфорілірованію бета-субодиниці рецептора або фосфорилювання інших білкових субстратів.
Зовнішні, або вторинні, порушення обумовлені факторами, присутніми в крові, зникають після видалення цих факторів і не відтворюються in vitro. В якості прикладу можна знову привести деякі форми інсулінорезистентності. До зовнішніх факторів, що ослаблює дію інсуліну, відносяться: надлишок контрінсулярнихгормонів, аутоантитіла, що блокують рецептори інсуліну, уремія. Придбана інсулінорезистентність при ожирінні і ІНЦД найчастіше викликана саме зовнішніми чинниками. На це вказує відновлення чутливості до інсуліну після дієтотерапії та медикаментозного лікування.
Існують і спадкові форми інсулінорезистентності, обумовленої зовнішніми порушеннями. Про це свідчать родинні дослідження в популяціях з високою частотою ІНЦД (наприклад, в племені індіанців Піма). У таких популяціях інсулінорезистентність є головним чинником ризику ІНЦД. Ймовірно, існує генетичний дефект, який викликає зміна складу сироватки, що призводить до зниження чутливості клітин-мішеней до інсуліну.
У табл. 2.1 внутрішні і зовнішні причини інсулінорезистентності перераховані більш докладно.
Молекулярно-біологічні дослідження. Локалізовані і клоновані гени майже всіх відомих гормонів і факторів росту, їх рецепторів та окремих структурних ланок пострецепторних сигнальних механізмів . Були відкриті три універсальних механізму внутрішньоклітинної передачі сигналів пептидних гормонів та доведено існування сімейств рецепторів гормонів.