Резистентність до естрогенів.

Загальні відомості. Ген рецептора естрогенів клонований; рецептор містить 595 амінокислот.

Резистентність до естрогенів властива деяким варіантам раку молочної залози (так званим рецептор-негативним варіантами). Дослідження пухлинних клітин in vitro допомагає вибрати лікування: при резистентності пухлини до естрогенів замість гормональної терапії може бути призначена хіміотерапія.

Резистентність до прогестерону

Загальні відомості. кДНК, що кодує рецептор прогестерона людини, клонована; рецептор містить 984 амінокислоти.

Резистентність до прогестерону зустрічається рідко. Описано два випадки, коли резистентність до цього гормону могла бути причиною безпліддя. У двох жінок вміст естрогену і прогестерону в крові був нормальним, але дозрівання ендометрію в лютеїновій фазі менструального циклу було порушено. В однієї жінки число рецепторів прогестерону в ендометрії знижувалося на 14-й день лютеїнової фази. Як правило, при резистентності до стероїдних гормонів їх концентрація в сироватці підвищується (за принципом негативного зворотного зв’язку). Тим часом у обох жінок рівень прогестерону не був підвищеним.

Резистентність до глюкокортикоїдів

Загальні відомості. Ген рецептора глюкокортикоїдів клонований; він локалізується на 5-й хромосомі.

Резистентність до глюкокортикоїдів:

– Сімейна резистентність до глюкокортикоїдів (генералізована первинна резистентність до глюкокортикоїдів). Під цією назвою об’єднують кілька рідкісних захворювань з аутосомно-домінантним успадкуванням і подібною клінічною картиною. Рівні АКТГ у плазмі і кортизолу в сироватці значно вище норми, але прояви синдрому Кушинга відсутні. В рідких випадках спостерігаються артеріальна гіпертонія і гіпокаліємія, гірсутизм, легка вирилизация і порушення менструального циклу. При дослідженні зв’язування глюкокортикоїдів з фібробластами хворих in vitro в декількох випадках виявили зменшення числа рецепторів глюкокортикоїдів або зниження спорідненості рецепторів до гормонів. У трансформованих вірусом Епштейна-Барр in vitro В-лімфоцитах двох хворих виявили зниження рівня мРНК рецептора глюкокортикоїдів і специфічний варіант поліморфізму довжини рестрикційних фрагментів ДНК.

– При деяких психічних розладах (депресії, нервової анорексії, психозах) концентрація кортизолу в сироватці досягає рівня, характерного для синдрому Кушинга, однак інші прояви цього синдрому відсутні, що свідчить про резистентності до глюкокортикоїдів. В даному випадку резистентність обумовлена ​​зовнішніми (вторинними) порушеннями.

– Підвищення рівня кортизолу в сироватці було виявлено у дорослих хворих на СНІД із симптомами глюкокортикоїдної недостатності. Хоча число рецепторів глюкокортикоїдів на лімфоцитах цих хворих було знижено, припустили, що резистентність до цих гормонів обумовлена ​​зовнішніми (вторинними) порушеннями. Патофизиологическое значення резистентності до глюкокортикоїдів у хворих на СНІД не з’ясовано.

Резистентність до мінералокортикоїдів

Загальні відомості. Рецептори мінералокортикоїдів виявлені в дистальних канальцях нирок, потових і слинних залозах і в слизовій товстої кишки. Ген рецептора мінералокортикоїдів кодує білок (984 амінокислоти), який володіє структурними особливостями, спільними для рецепторів стероїдних гормонів, і дуже схожий з рецептором глюкокортикоїдів.

Псевдогіпоальдостеронізм. Відомі дві форми захворювання з різною клінічною картиною:

– Псевдогіпоальдостеронізм типу I зустрічається у грудних дітей. Провідне порушення – втрата солі, яку вдається компенсувати введенням натрію, але не мінералокортикоїдами. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно і супроводжується резистентністю багатьох тканин до мінералокортикоїдів. По-видимому, псевдогіпоальдостеронізм типу I викликаний частковим або повним порушенням зв’язування альдостерону з рецепторами. Ця гіпотеза підтверджується дослідженнями зв’язування альдостерону з моноцитами хворих. У всіх випадках відзначається артеріальна гіпотонія і різке підвищення рівня альдостерону; майже завжди збільшена АРП. Як правило, діти старше 1 року вже не потребують сольових добавках, хоча дефекти рецепторів альдостерону зберігаються протягом всього життя. На цій підставі припускають, що у грудних дітей і у дорослих механізми затримки натрію в проксимальних канальцях нирок розрізняються і формуються в онтогенезі поступово. Генетичні дефекти, що лежать в основі псевдогіпоальдостеронізма типу I, поки не виявлені.

– Псевдогіпоальдостеронізм типу II характеризується стійкою гіперкаліємією, яка не піддається лікуванню мінералокортикоїдами, і артеріальною гіпертонією. Причини цього захворювання невідомі.

Синдром резистентності до гормонів тиреоїдних

У 70-ті роки минулого сторіччя було показано, що ефекти Т4 та Т3 опосередковуються внутрішньоклітинними рецепторами. Пізніше ідентифікували гени рецепторів тиреоїдних гормонів: Протоонкоген c-erb Aальфа на 17-й хромосомі (кодує рецептор типу альфа) і Протоонкоген c-erb Абете на 3-й хромосомі (кодує рецептор типу бета). Потім встановили, що ген c-erb Абете кодує білок, що зв’язує Т4 і Т3 і володіє високою спорідненістю до цих гормонів.

Синдроми резистентності до тиреоїдних гормонів. Відомо три таких синдрому:

– Генералізована резистентність до тиреоїдних гормонів характеризується підвищенням рівнів вільних Т4 і Т3 в сироватці і резистентністю всіх тканин-мішеней до цих гормонів. Зазвичай при підвищенні рівнів вільних Т4 і Т3 концентрація ТТГ в сироватці знижується (за принципом негативного зворотного зв’язку). Однак при генералізованої резистентності до тиреоїдних гормонів вміст ТТГ в сироватці нормальний або збільшений і регулюється тиролиберином. Інші компоненти синдрому: низькорослість, зернистість або смугастість епіфізів на рентгенограмі (через відсутність ефекту тиреоїдних гормонів осифікація епіфізів відбувається нерівномірно), інші аномалії опорно-рухової системи та соматичні аномалії. Резистентність органів-мішеней (кісток, мозку, печінки, серця, гіпофізу) до тиреоїдних гормонів у різних хворих розрізняється. Зокрема, досить різноманітні можуть бути порушення інтелекту: від порушення уваги до розумової відсталості. Синдром успадковується, як правило, аутосомно-домінантно. У деяких сім’ях виявлена ​​мутація гена c-erb Абете в послідовності, що кодує домен рецептора, що зв’язує Т4 і Т3. Такі мутації відносяться до класу домінантно-негативних (мутантна форма рецептора присутній в клітинах разом з нормальним рецептором і блокує активність нормального рецептора). По-видимому, компенсаторне підвищення рівня Т4 і Т3 обумовлено наявністю мутантних рецепторів у багатьох тканинах (тобто домінантно-негативним інгібуванням нормальних рецепторів).

– У більшості хворих з синдромом генералізованої резистентності до тиреоїдних гормонів немає клінічних ознак тиреотоксикозу, а у деяких хворих навіть відзначається гіпотиреоз. Навпаки, при виборчої резистентності гіпофіза до тиреоїдних гормонів спостерігається тиреотоксикоз. Цей варіант захворювання успадковується, як правило, аутосомно-домінантно і теж характеризується нормальним рівнем ТТГ в сироватці. У жодного з хворих виявили мутацію в 311-му кодоні гена рецептора тиреоїдних гормонів, що викликає порушення зв’язування Т3. Проте присутність мутантної форми рецептора не впливало на активність нормальних рецепторів. По-видимому, розвиток захворювання у цього хворого було обумовлено не домінантно-негативною мутацією гена рецептора Т4 і Т3, а якимось іншим генетичним дефектом.

– Дуже рідко зустрічається часткова периферична резистентність до тиреоїдних гормонів, що призводить до гіпотиреозу. Відомий один випадок: у хворого після тіреоектоміі вдавалося підтримувати еутиреоз тільки шляхом введення дуже високих доз ліотироніну; рівень ТТГ в сироватці при цьому знижувався. Причини і механізми розвитку цієї форми резистентності до тиреоїдних гормонів не з’ясовані.

 

Comments are closed.