Ревматоїдний артрит

Ревматоїдний артрит – хронічне системне запальне захворювання сполучної тканини з прогресуючим ураженням переважно периферичних (синовіальних) суглобів за типом симетричного прогресуючого ерозійно-деструктивного поліартриту.


Епідеміологія

Поширеність ревматоїдного артриту серед дорослого населення різних кліматично зон становить в середньому 0,6 – 1,3%. Щорічна захворюваність на ревматоїдний артрит за останнє десятиліття зберігається на рівні – 0,02%. Відзначено наростання ревматоїдного артриту з віком, хворіють частіше жінки, ніж чоловіки. Серед осіб молодше 35 років поширеність ревматоїдного артриту становить 0,38%, у віці 55 років і старше – 1,4%. Висока частота ревматоїдного артриту виявлена ​​у родичів хворих першого ступеня споріднення (3,5%), особливо у осіб жіночої статі (5,1%).
Серед факторів, що впливають на виникнення ревматоїдного артриту (фактори ризику), відзначені наступні: жіноча стать, вік 45 років і старше, спадкова схильність, наявність антигенів HLA, супутні захворювання (носоглоткова інфекція, вроджені дефекти опорно-рухового апарату).


Етіологія

Ревматоїдний артрит відноситься до захворювань з невідомою етіологією. В даний час виявлено кілька інфекційних агентів, які можуть претендувати на роль етіологічного чинника при ревматоїдному артриті. До них в першу чергу відносяться вірус Епштейна-Барра, ретровіруси (включаючи Т-лімфотропний вірус типу I людини), а також віруси краснухи, герпесу, парвовірус У 19, цитомегаловірус, мікоплазму та ін
Найбільш активно вивчається роль вірусу Епштейна-Барра, так як підвищені титри антитіл до нього виявляються у 80% хворих на ревматоїдний артрит. Будучи потужним поліклональним В-клітинним активатором, цей вірус може індукувати синтез РФ; В-лімфоцити хворих на ревматоїдний артрит більшою мірою інфіковані їм, ніж В-клітини здорових донорів. Виявлена ​​«антигенна мімікрія» між gpl 10 вірусу і ділянкою бета-ланцюга молекул HLA-Dw4, HLA-Dwl4 і DRII класу ГКГ, присутність яких асоціюється з схильністю до ревматоїдного артриту. Припускають, що у деяких осіб, які є носіями відповідних антигенів HLA, інфікування вірусом Епштейна-Барра може призвести до порушення толерантності до власних антигенів і розвитку ревматоїдного артриту.
Іншим «кандидатом» на роль етіологічного чинника є ДНК-містять парвовіруси. Описано декілька хворих з раннім ревматоїдним артритом, у яких були докази гострої інфекції парвовирусом У 19. Інші парвовіруси виявляли в синовіальних клітинах при ревматоїдному артриті. Проте в цілому артропатія, що виникла на тлі інфекції парвовирусом У 19 і іншими парвовіруса, клінічно відрізняється від ревматоїдного артриту і в більшій частині випадків закінчується одужанням, що ставить під сумнів роль цих вірусів в ініціації ревматоїдного артриту.
Про потенційну роль ретровірусів можуть свідчити дані експерименту про розвиток у мишей, трансгенних по Т-лімфотропної вірусу типу I людини, артриту, що нагадує ревматоїдний артрит.
Широко обговорюється роль мікобактерій, які експресують стресорної білки, що володіють артрітогенной активністю у лабораторних тварин. У хворих на ревматоїдний артрит виявлено збільшення титрів антитіл до стресових білків мікобактерій. Припускають, що в більшості випадків експресія стресорних білків є відображенням «острофазового відповіді» на різні інфекційні агенти, але у деяких генетично чутливих індивідуумів їх експресія може призвести до проліферації гамма / тета-ланцюгів рецепторів Т-лімфоцитів, перехресно реагують з синовіальними клітинами і індукують розвиток ревматоїдного артриту.
Розвиток ревматоїдного артриту асоціюється із носительством HLA-DR4 і HLA-DR1. Обговорюється роль «дози гена» або існування тісно пов’язаних, але не ідентичних алелів, що асоціюються зі збільшенням схильності до ревматоїдного артриту. Ефект «дози гена» був виявлений щодо тяжкості ревматоїдного артриту. Встановлено, що гомозиготність за деякими аллелям HLA-DRpl асоціюються з більш важкими проявами ревматоїдного артриту, що включають васкуліт, синдром Фелти, ураження легень.


Патогенез ревматоїдного артриту

Сучасні уявлення про патогенез ревматоїдного артриту грунтуються на декількох взаємодоповнюючих уявленнях, що враховують:
1) участь Т-лімфоцитів;
2) значення моноцітмакрофагальних клітин, що синтезують цитокіни, які володіють прозапальної активністю;
3) роль автономних неімунних механізмів, що визначають пухлиноподібний зростання синовіальної тканини, що приводить до деструкції суглобового хряща.

Клітинний імунітет


Важливу роль у розвитку ревматоїдного артриту грають Т-лімфоцити CD4, про що свідчать наступні факти:

незвично висока акумуляція активованих (експресують антигени класу II РКГ) Т-клітин CD4 + в синовіальній рідини на ранніх стадіях ревматоїдного артриту і переважання цих клітин в паннусом;
збільшення схильності до ревматоїдного артриту у носіїв деяких алелів р1 локусу класу II ГКГ, які експресують загальну амінокислотну послідовність відповідної молекули цього комплексу, яка зв’язує антигенний пептид;
клінічне поліпшення, що розвивається у хворих на ревматоїдний артрит, інфікованих ВІЛ або лікувалися методами, елімінуються Т-клітини (дренаж грудного лімфатичного протоку, загальне рентгенівське опромінення, циклоспорин А та ін);
участь Т-клітин у розвитку експериментальних артритів, що нагадують ревматоїдний артрит: коллагенового, адьювантного.

Гуморальний імунітет


Особливістю синовіальної тканини при ревматоїдному артриті є високий вміст плазматичних клітин. При аналізі ДНК, виділеної з синовіальної тканини хворих на ревматоїдний артрит, отримані дані про олігоклональних експансії та реорганізації деяких генів, що кодують V-області Н-та L-ланцюгів імуноглобулінів. Аналіз транскриптів V-областей еоцепей дозволив виявити наявність соматичних мутацій, відповідних антиген индуцированному імунної відповіді. При сіропозитивному ревматоїдному артриті значна частина локально синтезуються антитіл має активністю РФ. Є і перехресна реактивність РФ, що синтезується в синовіальній тканині з іншими антигенами (білками цитоскелету і компонентами бактерій). Виявлено також локальний синтез антитіл до колагену типу II, який виражений у хворих, що мають HLA-DR4, при цьому в синовіальній рідини відзначається збільшення концентрації продуктів деградації колагену. Антіколлагеновий відповідь при ревматоїдному артриті розвивається незабаром після початку захворювання, що свідчить про генетичну детермінованість імунної відповіді до колагену типу II, вивільняється в процесі деструкції хряща.

Роль цитокінів


У розвитку ревматоїдного запалення важлива роль відводиться моноцитам і макрофагам. У синовіальній рідини і тканинах суглобів при ревматоїдному артриті міститься надмірна кількість цитокінів, в основному макрофагального походження (ІЛ-1, ФНП альфа, гранулоцітмакрофагальний КСФ, ІЛ-6) при мінімальному вмісті Т-клітинних цитокінів (ІЛ-2, -3 і – 4, інтерферон-гамма). ІЛ-1 і ФНП-альфа можуть посилювати експресію молекул адгезії на мембранах ендотелію судин синовіальної мембрани і їх лейкоцитарних лігандів, індукувати синтез хемотаксичних факторів (ІЛ-8 і моноцитарний активує фактор), а також стимулювати продукцію фактора росту фібробластів і медіаторів запалення. ІЛ-1-бета і ФНП-альфа активно синтезуються в синовіальній мембрані в основному клітинами моноцитарно-макрофагального ряду. ІЛ-1-бета і ФНП-альфа є потужними індукторами синтезу ІЛ-6, який, впливаючи на гепатоцити, призводить до гіперпродукції гострофазових білків (С-реактивного, амілоідного білків, фібриногену та ін.) ІЛ-6 поряд з ІЛ-1-бета бере участь у розвитку навколосуглобового остеопорозу. Здатність ІЛ-6 регулювати диференціювання В-клітин у плазматичні клітини може матиме патогенетичне значення, викликаючи синтез РФ і гипергаммаглобулинемию.
Патогенетично значущою є здатність гранулоцітмакрофагального КСФ викликати дегрануляцію нейтрофілів з різким підвищенням процесів перекисного окислення ліпідів і стимуляцію ангіогенезу.
Велику роль у патогенезі ревматоїдного артриту грають гладкі клітини, які, виділяючи гістамін, ІЛ-4 і -6, стимулюють Т-і В-лімфоцити, а гепарин, що синтезується огрядними клітинами, активує макрофаги. Через ФНП-альфа та ІЛ-1 здійснюється контакт огрядних клітин з сіновіоцітов, проліферація яких у свою чергу супроводжується синтезом ПГ Е2. Одночасно з цим відбувається активація ферментативних систем, що руйнують хрящ.
ревматоїдного артрітаДругім механізмом, бере участі у запаленні і деструкції хряща, є посилення новоутворення судин (ангіогенез) в синовіальній мембрані, що пов’язують з дією прозапальних цитокінів. Ангіогенез призводить до посилення проникнення запальних клітин в тканини суглоба і забезпечує надходження поживних речовин, необхідних для нормального функціонування запальних і проліферуючих клітин. Активація системи комплементу в синовіальній рідини корелює з вивільненням лізосомальних ферментів нейтрофілами, освітою кінінів, активацією фібринолізу та коагуляційного каскаду.

Роль неімунних механізмів


На думку ряду авторів, синовіт при ревматоїдному артриті нагадує локалізоване злоякісне новоутворення, так як маса новостворених клітин і сполучної тканини більш ніж в 100 разів перевищує масу нормальній синовіальної мембрани. Ревматоїдний паннус має виражену здатність до інвазії і деструкції хряща, зв’язок і субхондральної кістки. Синовіоцити хворих на ревматоїдний артрит володіють фенотипическими властивостями трансформованих пухлинних клітин. У синовіальній рідини і тканинах виявлено збільшення рівня факторів росту, таких як тромбоцитарний фактор росту і фактор росту фібробластів. Подібність ревматоїдного синовіту і локалізованого злоякісного новоутворення проявляється і на молекулярному рівні. Так, ІЛ-1 індукує транскрипцію гена проколлагенази в фібробластах і активує протоонкоген c-jun, який є компонентом, які беруть участь у посиленні транскрипції іРНК проколлагенази.
Сформульовано концепцію, згідно з якою Т-залежний імунну відповідь за участю активованих невідомим етіологічним агентом Т-лімфоцитів CD4 і моноцитів чи макрофагів відіграє провідну роль на ранніх стадіях ревматоїдного артриту. На пізніх стадіях хвороби починають переважати автономні, незалежні від Т-клітин патологічні процеси, можливо пов’язані із взаємодією синовіальних клітин і компонентів позаклітинного матриксу.

Comments are closed.