Рецептори: структура.

Рецептори: первинна структура

Першим рецептором, для якого була визначена амінокислотна послідовність, був родопсин бика. Незабаром були отримані амінокислотні послідовності бета-адренергічного та мускаринового ацетилхолінового рецепторів, які, як з’ясувалося, мають статистично значущим схожістю з родопсином. Той факт, що настільки різні в фізіологічному відношенні сигнали, як світло і нейромедіатори, опосередковуються рецепторними молекулами з дуже близькою структурною організацією, призвів до розуміння єдності механізмів сигнальної трансдукції в різних фізіологічних системах.

До теперішнього часу відомі амінокислотні послідовності близько сотні рецепторів.

Серед характерних особливостей амінокислотних послідовностей рецепторів необхідно відзначити наявність сайтів глікозилювання в N-кінцевій частині молекули і сайтів фосфорилювання на С-кінці, багатому залишками серину і треоніну (Benovic, 1988). Фосфорилювання рецепторів є одним з шляхів їх деактивації. Функціональне значення глікозилювання досі не з’ясовано; воно може відігравати певну роль у транспорті білків до мембрани і в їх Екпрес на поверхні клітини. Важливу роль в стабілізації тривимірної структури рецепторів відіграють дисульфідні зв’язки, утворені між висококонсерватівнимі в даному сімействі залишками цистеїну.

Рецептори: просторова структура

В даний час загальноприйнятою для всіх рецепторів є модель з сімома трансмембранного сегментами довжиною 20-25 амінокислот і вісьмома гідрофільними областями змінної довжини (огляди Applebury, Hargrave, 1987; Dohlman et al., 1987; Wang et al., 1989).

Рецептори: сімейства рецепторів

Молекулярно-біологічні дослідження розкрили гомології амінокислотних послідовностей різних рецепторів, допомогли зрозуміти еволюцію рецепторів і об’єднати їх в сімейства. Наприклад, позаклітинний домен рецептора СТГ відноситься до сімейства, що включає рецептори пролактину, рецептори інтерлейкіну-2, рецептори інтерлейкіну-3, рецептори інтерлейкіну-4, рецептори інтерлейкіну-6, рецептори інтерлейкіну-7, рецептори еритропоетину і рецептори гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора. Рецептор андрогенів локалізується всередині клітини і належить до сімейства ліганд-чутливих регуляторів транскрипції; це сімейство включає також рецептори ретиноїдів, рецептори тиреоїдних гормонів і рецептори 1,25 (OH) 2D3. Після приєднання гормону до гормонсвязивающему домену такі рецептори активуються і переміщаються в ядро. ДНК-зв’язуючий домен активованого рецептора розпізнає регуляторну послідовність гена-мішені (так званий ліганд-чутливий елемент гена), взаємодіє з нею і стимулює транскрипцію.

Молекулярно-біологічні дослідження дозволили охарактеризувати генетичні дефекти рецепторів, що лежать в основі резистентності до гормонів.

Зв’язування гормону з рецептором

Зв’язування гормону може виглядати як проста оборотна реакція R + H> RH, KD = [R] [H] / [RH], де [R] та [H]. концентрації вільного рецептора і гормону (ліганда), відповідно, і [RH] – концентрація комплексу рецептор-гормон. KD, константа дисоціації комплексу рецептор-ліганд, характеризує спорідненість рецептора до лігандів. Рівняння зв’язування можна доповнити: [RH] / RT = 1 / (1 ​​+ KD / [H]) де RT. сума вільних і зв’язаних рецепторів: [R] + [RH]. Рівняння подібно рівнянню Міхаеліса-Ментен, використовуваному для аналізу ферментативних реакцій. Більш низькому значенню KD відповідає більш високу спорідненість рецептора до його лігандами. Значення KD еквівалентно концентрації ліганду, при якій половина рецепторів пов’язана з лігандом. Як правило, число рецепторів у суспензії клітин або їх фрагментів визначають по зв’язуванню з містить радіоактивну мітку гормоном. Для багатьох рецепторів, що взаємодіють з гормонами, концентрація ліганду, необхідного для генерації максимального клітинної відповіді, менше значення, необхідного для насичення всіх рецепторних молекул клітини.

Гормони: взаємодії з рецептором, порушення

При резистентності до якого-небудь гормону його концентрація в сироватці, як правило, зростає (іноді на кілька порядків) у відповідності з принципом негативного зворотного зв’язку. Постійно підвищений рівень гормону може призвести до запуску неспецифічного механізму дії гормону (до зриву специфічності). Гормон, концентрація якого підвищена, буде зв’язуватися не тільки зі своїми специфічними рецепторами, але і з рецепторами гомологічних гормонів або факторів росту. Зрив специфічності спостерігається не тільки при резистентності до гормонів. Наприклад, при діабеті вагітних надлишок інсуліну викликає макросоміі плоду, діючи через рецептори ІФР-I. Деякі пухлини секретують ІФР-II, який зв’язується з рецепторами інсуліну і викликає гіпоглікемію. Надлишок СТГ при акромегалії активує рецептори пролактину, що призводить до галактореї. Гіперінсулінемія при інсулінорезистентності викликає гиперандрогения (синдром полікістозних яєчників), acanthosis nigricans і гіпертрофічну кардіоміопатію. Всі ці ефекти інсуліну опосередковуються рецепторами ІФР-I.

 

Comments are closed.