Рецептори стероїдних гормонів: фосфорилювання і регуляція.

Зв’язування рецептора зі стероїдних гормоном і його активація, мабуть, знаходяться під контролем фосфорилювання (Moudgil, 1990). Підвищення рівня фосфорилювання рецептора прогестерону за рахунок активації протеїнкінази або пригнічення фосфатаз значно підвищує його транс-активаційну функцію (Kazmi et al., 1993).

Фосфорилювання рецепторів являє собою багатоступінчастий процес і бере участь у всіх стадіях рецепторного циклу (Bagchi et al., 1992; Takimoto et al., 1992). По-перше, воно необхідне для формування гормон-зв’язує форми рецептора, тобто комплексу рецептора з бтш 90. Спочатку з рецептором (безпосередньо з ліганд-зв’язуючою ділянкою) зв’язується бтш70 (Smith, 1993). В результаті цього, ймовірно, змінюється стеричних конформація рецептора і полегшується зв’язування його з бтш90. Бтш70 володіє АТФ-азной активністю, тому саме він може відповідати за АТФ-залежні стадії складання активної гормон-зв’язує форми рецептора, хоча подібні властивості проявляє і бтш90.

Зв’язування рецептора з гормоном викликає його конформаційні зміни, що обумовлюють його додаткове фосфорилювання. Цей етап фосфорилювання необхідний для відділення рецептора від бтш90, димеризації і зв’язування з гормон-чутливими елементами ДНК (Takimoto et al., 1992, Weigel et al., 1992). Більш того, ряд даних свідчить про те, що в деяких випадках фосфорилювання рецептора може відтворювати дію гормону (Denner et al., 1990; Power et al., 1991; Aronica, Katzenellenbogen, 1993).

Після зв’язування рецептора з гормон-чутливими ділянками ДНК він знову піддається фосфорилювання (Takimoto et al., 1992) під дією ДНК-залежної кінази (Weigel et al., 1992). Ядерне фосфорилювання впливає на взаємодію рецептора з транскрипційних елементами (Sheridan et al., 1988).

Мутації в тих ділянках поліпептидного ланцюга рецептора прогестерону людини, які піддаються фосфорилювання, знижують його транскрипційного активність (Takimoto et al., 1991).

Місця гормон-залежного фосфорилювання виявлені в двох ділянках рецептора, пов’язаних з функцією транс-активації. Враховуючи різну активність цих ділянок в залежності від типу клітини і промотора, значення ступеня їх фосфорилювання також може залежати від промотора і типу клітини (Bocquel et al., 1989).

У рецепторі естрогену фосфорилюється залишки тирозину, розташовані на С-кінці (Migliaccio et al., 1989), а в рецепторі прогестерону – серинові залишки на N-кінці (Sallivan et al., 1988). Наявність множинних місць фосфорилювання припускає, що у фізіологічних умовах фосфорилювання рецептора прогестерону здійснюється декількома протєїнкиназамі.

Дослідження показали, що підвищення в клітці вмісту цАМФ стимулює фосфорилювання естрогенного рецептора і викликану їм активацію транскрипції (Aronica, Katzenellenbogen, 1993), тоді як інгібітори протеїнкіназ повністю її пригнічують. Ці дані дозволяють вважати, що цАМФ може викликати фосфорилювання рецептора і відповідні зміни його біологічної активності.

Як уже згадувалося, транскрипція гена рецептора прогестерону контролюється двома функціонально різними промоторами (Kastner et al., 1990), один з яких регулює синтез ізоформи А, а інший – ізоформи В. Є дані про те, що ці промотори по-різному регулюються естрогенами і цАМФ (Aronica, Katzenellenbogen, 1993).

Оскільки ізоформи А і В рецептора прогестерону розрізняються по здатності активувати різні гени (Kastner et al., 1990; Jackson et at., 1993), а ізоформа А може навіть в деяких типах клітин пригнічувати активність ізоформи В (Vegeto et al., 1993) , різне зміна активності дистального і проксимального промоторів можуть впливати на загальну чутливість клітини до прогестинам.

Крім того, показано, що цАМФ стимулює трансактіваціонную функцію рецептора прогестерону через інший механізм, ніж прогестини, а фосфорелірованія може диференційовано регулювати функцію транс-активації форм А і В рецептора прогестерону, що може визначати вибірковість активації генів-мішеней прогестинами в умовах in vivo (Kazmi et al., 1993).

Таким чином, враховуючи істотну роль фосфорилювання в регуляції функції рецептора, внутрішньоклітинні рівні цАМФ можуть розглядатися як важливий фактор контролю активності рецепторного апарату.

Рецептори стероїдних гормонів: петлі в ДНК

Є дані про димеризації білків рецептора стероїдного гормону (Beato, 1989, Beato, 1991). Ці білок-білкові контакти білків, пов’язаних з ДНК, можуть включати сусідні послідовності при кооперативному зв’язуванні, а також вилучені послідовності, створюючи запетленние структури ДНК. Білок-білкові кооперативні взаємодії можуть бути гомо або гетеротіпіческімі і ці взаємодії, а також взаємодії з іншими транскрипційних факторів необхідні для модулювання транскрипції з певного промотора (Beato, 1989, Beato, 1991). Зокрема, рецептор прогестерона утворює петлі в ДНК при асоціації з двома регуляторними сайтами (Treveny et al, 1987). Гормони стероїдних рецепторів можуть впливати на структуру хроматину, створюючи області гіперчутливості до ДНКази I поблизу с сайтом зв’язування, імовірно викликаючи деформацію ДНК і утворення петель (Archer et al, 1991; Pina et al, 1990).

Comments are closed.