Рецептори – іонні канали: введення.

В даний час встановлено, що досить важливим моментом трансмембранного передачі сигналів є зміна транспорту та внутрішньоклітинної концентрації різних іонів. Однією з основних систем, що призводять до зміни внутрішньоклітинної концентрації іонів, є селективні іонні канали біомембран, що представляють собою інтегральні мембранні білки, здатні за певних зовнішніх впливах (зміна потенціалу на мембрані, дію медіатора або гормону) вибірково змінювати проникність мембрани для конкретного виду іонів.

Ацетилхолінові рецептори (холінорецептори, холінергічні рецептори)
Ацетилхолінових нікотиновий рецептор є одночасно і іонним каналом, тобто відноситься до рецепторів-каналоформером, тоді як ацетилхолінових мускаринових рецепторів відноситься до класу серпентинової рецепторів, які здійснюють передачу сигналу через гетеротрімерние G-білки.

Холінорецептори вегетативних гангліїв і внутрішніх органів розрізняються.

На постгангліонарних нейронах і клітинах мозкової речовини надниркових залоз розташовуються N-холінорецептори (чутливі до нікотину), а на внутрішніх органах – М-холінорецептори (чутливі до алкалоиду мускарину). Перші блокуються гангліоблокаторами, другі – атропіном.

М-холінорецептори поділяються на кілька підтипів:

– М1-холінорецептори розташовуються в ЦНС і, можливо, на нейронах парасимпатичних гангліїв;

– М2-холінорецептори – на гладких і серцевої м’язах і клітинах залозистого епітелію.

– М3-холінорецептори розташовуються на гладких м’язах і залозах.

Селективним стимулятором М2-холінорецепторів служить бетанехол. Приклад селективного блокатора М1-холінорецепторів – пірензепін. Цей препарат різко пригнічує вироблення HCl в шлунку.

Стимуляція М2-холінорецепторів через Gi-білок призводить до інгібування аденілатциклази, а стимуляція М2-холінорецепторів через Gq-бeлок – до активації фосфоліпази С та утворення ІФ3 і ДАГ .

Стимуляція М3-холінорецепторів також призводить до активації фосфоліпази С. Блокатором цих рецепторів служить атропін.

Методами молекулярної біології були виявлені й інші підтипи М-холінорецепторів, однак вони поки недостатньо вивчені.

Ацетилхолінових нікотиновий (холінергічний) рецептор
Карта білка рецептора ацетилхоліну

Найбільш добре вивченим рецептором-іонним каналом є ацетилхолінових нікотиновий рецептор  Свою назву нікотиновий ацетилхолінових рецептор отримав через його спорідненості до нікотину. Нікотин зв’язується безпосередньо з a-субьедініцей рецептора і стимулює відкривання неспецифічного катіонного каналу, сформованого різними комбінаціями a2, b, гамма, дельта і епсилон субьедініц. У нейром’язової системі ацетилхолін діє через нікотинові холінергічні рецептори і викликає скорочення скелетної мускулатури. Він також передає сигнал всередині нервової системи. Ці рецептори є неспецифічними іонними каналами, які проводять Na + і K +. Антагоністом для нікотинових рецепторів є тубокурарин.

Нікотинові рецептори є членами суперсемейства мембранних білків, що включають рецептори серотоніну (5-гідрокси, 5-НТ), рецептори для гліцину і рецептори ГАМК (гамма-аміномасляної кислоти).

Ацетилхолінових рецептор – ліганд-залежний іонний канал у постсинаптичні мембрані м’язового волокна. Це молекула масою 250 000 дальтон являє собою пентамерний глікопротеїн, що складається з трансмембранних поліпептидів чотирьох різних типів, кожен їх яких кодується окремим геном, хоча вони все багато в чому подібні за послідовності амінокислот, що говорить про походження їх генів від загального гена-попередника. Два з п’яти поліпептидів пентамером ідентичні і утворюють місця зв’язування ацетилхоліну. Дві молекули ацетилхоліну приєднуються до пентамерному комплексу і викликають конформационное зміна, що приводить до відкриття каналу.

Пентамер об’єднує дві (по 461 амінокислоті) альфа-субодиниці, одну (493 амінокислоти) бета-субодиницю, одну (506 амінокислот) гамма-субодиницю і одну (522 амінокислоти) дельта-субодиницю. Кожна з субодиниць утворює 4 трансмембранних сегмента (рис. 1.11а), а все разом 5 субодиниць компактно зібрані навколо центральної іонної пори (рис. 1.11б). Коли ліганд, в даному випадку ацетилхолін (АХ), приєднується до сайтів зв’язування двох альфа-субодиниць, канал відкривається і одновалентні катіони рухаються по електрохімічного градієнту.

Ацетилхолін-залежний канал, подібно потенціал-залежних натрієвих каналів, має декілька дискретних альтернативних конформацій і в присутності ліганду переходить з одного стану в інший, раптово відкриваючись або закрився. Зв’язавши ацетилхолін і перейшовши у відкритий стан, канал залишається деякий час відкритим, цей час варіює випадковим чином і становить в середньому 1 мс. При тривалому впливі ацетилхоліну (що в нормальних умовах трапляється рідко) канал переходить в стан десенсибілізації, аналогічне інактівірованоому станом натрієвих каналів. У відкритій конформації канал має просвіт, що звужується від зовнішнього кінця діаметром 2,5 нм до внутрішнього кінця діаметром 0,65 нм. Заряди розподілені по стінці каналу таким чином, що негативні іони не проходять через нього, а позитивні можуть проникати в клітку. Струм створюють в основному іони натрію і калію, а також деяка кількість іонів кальцію. Так як у відношенні катіонів помітною вибірковості немає, внесок кожного іона в канальний струм залежить від його концентрації та електрохімічної рушійної сили. Відкриття каналів в ацетилхолінових рецепторах призводить до значного притоку катіонів в клітку і в результаті до деполяризації мембрани.

Нікотинові холінергічні рецептори поділяють на два типи-м’язовий і нейрональний. Обидва типи рецептора стимулюють струми Na, K і Ca за рахунок того, що формують іонні канали з електропровідністю 50 pS (м’язовий) і 15-40 pS (нейрональний), однак ці канали істотно розрізняються по структурі: м’язовий складається з (альфа1) 2 бета1 епсилон, дельта (м’язи ембріона або електричний орган ската) нейрональний – з альфа3бета2-субодиниць. Поліпептидний ланцюг кожної з субодиниць 4 рази пронизує мембрану. Альфа-субодиниця, що зв’язує ацетилхолін, має 7, а бета-субодиниця – 4 ізоформи.

Ацетилхолінових нікотиновий рецептор (Ah-рецептор), існує в неактивному стані у цитоплазмі в комплексі з низкою білків, у тому числі з pp60 src, які вивільняються при зв’язуванні рецептора з лігандом і фосфорилюється клітинні білки, індукуючи ряд генів. Білковий комплексу ліганд-(Ah-p)-РТБ взаємодіє з ділянкою ДНК, званим ксенобіотик чутливий елемент (КЧЕ) (xenobiotic responsible element) і є енхансери.

В результаті взаємодії змінюється структура певних ділянок ДНК і транскрипційні фактори отримують доступ до початку зчитування ряду структурних генів.

Comments are closed.