Рецептори до факторів росту (тірозінкіназні, RTK, ТК).

Тірозінкіназні (ТК) рецептори відіграють провідну роль у процесах росту, розвитку та диференціювання клітин. Їх ліганди-фактори росту (GF, мітогени), тому що вони стимулюють ріст клітини і її проходження через мітоз. GF являють собою поліпептиди, що складаються з 50-100 амінокислот. Кожен тип GF зв’язується з позаклітинним доменом його власного специфічного рецептора і навпаки, не зв’язується з рецепторами для інших факторів зростання. Цей екстраклеточний домен рецептора може розглядатися як кишеню, в який відповідний фактор росту “вставляється” як ключ у замок. Так, епідермальний фактор росту (EGF) може зв’язатися на поверхні клітин тільки з EGF рецептором, але не з рецептором до PDGF (фактор росту тромбоцитів), який може також бути експонований на поверхні цих клітин.

Тірозінкіназний рецептор складається з чотирьох основних доменів. Екстраклеточний домен бере участь у зв’язуванні ліганда і одержанні зовнішнього сигналу. Зв’язування агоніста викликає конформаційні зміни, які активують цитоплазматичний тірозінкіназной домен (290 амінокислот). Цей домен визначає біологічний відповідь і передає сигнал всередину клітини. Трансмембранний домен одноразово пронизує мембрану і з’єднує поза-і внутрішньоклітинні домени. На рис 2.4 наведено схему активації EGF рецептора. Різні рецептори містять один або більше регуляторних доменів, представлених термінальним СООН-ділянкою або додатковим кіназного фрагментом. На регуляторних доменах розташовані множинні ділянки аутофосфорілірованію, до яких приєднуються як адаптерні білки, так і ефекторні молекули .

Рецептори тірозікіназні: сімейства

На підставі схожості структурних елементів в даний час виділяють 14 різних сімейств тірозікіназних рецепторів. Різниця між родинами в основному проявляється в структурі їх екстраклеточних доменів .

Рецептори RTK: сімейство з ділянками, багатими цистеїном

Рецептори RTK: сімейство з іммуноглобулінподобнимі доменами

Рецептори RTK без власного тірозінкіназного домену

(бімолекулярні тірозінкіназні рецептори) Ці рецептори при активації зв’язуються з цитоплазматичними тирозинкінази і утворюють сигнальний комплекс:

1. Рецептори цитокінів.

2. Рецептори антигенів на Т-і В-лімфоцитах.

3. Fc-рецептори. В якості субодиниць сигнального комплексу виступають цитоплазматичні тирозинкінази сімейства src і jak.

Рецептори RTK: механізм функціонування

Зв’язування ліганда – димеризації – активація тирозинкінази – аутофосфорілірованію С-кінцевих залишків тирозину – утворення дільниць для зв’язування білків-субстратів, що містять SH2-SH3-домени (src homology domain).

Білки, що містять SH2-SH3-домени

I-я група (білки, що мають ферментативну активність або відомі функції):

1. Цитоплазматичні тирозинкінази сімейств Src, Abl, Csk (SH2-домен і SH3-домен).

2. Фосфоліпаза С-гамма (два SH2-домену і SH3-домен).

3. GAP-120 білок, який активує ГТФазу ras білка (SH2-домен і SH3-домен).

4. Тірозінфосфатази PTP1C (два SH2-домену) і PTP1D (SH-PTP2/SYP​​) (два SH2-домену).

5. Регуляторна субодиниця p-85 фосфатидилинозитол-3-кінази (PI3K) (два SH2-домену і SH3-домен).

II-а група (адаптерні білки, що складаються виключно з SH2-SH3-доменів: Білок Shc (SH2-домен), білок Nck (SH2-домен, три SH3-домену), білок Crk (SH2-домен, два SH3-домену) , Grb2 (growth-factor-receptor-binding protein), що зв’язується з рецепторами ростових факторів (SH2-домен, два SH3-домену).

Трансмембранная передача сигналу за участю RTK рецепторів

Зв’язування фактора росту з екстраклеточним доменом його рецептора – тільки початок сигнального процесу. Зв’язування ліганда змінює конформацію рецептора. Як уже зазначалося, рецептори факторів росту мають екстраклеточний ліганд-зв’язуючий N-кінцевий домен (ектодомен), з’єднаний одиночним трансмембранним доменом зі спеціалізованим C-кінцевим доменом-ферментом в цитоплазмі. Останній стає активним всякий раз, коли екстраклеточний домен рецептора пов’язує ліганд – фактор росту – GF. У разі багатьох GF рецепторів, цей цитоплазматичний домен-фермент проявляє протеінкіназную активність. За визначенням кінази – це ферменти, які приєднують фосфатні групи до їх субстратам. Протеїнкіназа переносить гаммафосфат від ATP на білок – субстрат, виробляючи, таким чином, акт фосфорилювання цього білка. У разі GF рецепторів, фосфорилюються тірозіновие залишки білка-субстрату, який взаємодіє з, або лежить поблизу, цитоплазматичного домену GF рецептора. Відповідно, ці рецептори називають рецепторами, що мають протеінтірозінкіназную активність (щоб відрізнити їх від багатьох інших протеїнкінази, які виконують інші сигнальні функції і прикріплюють фосфати до серинових або треоніновим залишкам білків). Послідовність подій при цьому наступна: GF ліганд зв’язується з екстраклеточной областю його рецептора. Це призводить до активації тірозінкіназной домену в цитоплазматичних кінці рецептора. Тирозинкінази стає активною і фосфорилирует ряд цитоплазматичних субстратні білків, які в свою чергу стають активними або змінюють функцію внаслідок того, що вони стали фосфорильованого. Вони потім посилають сигнали далі в клітку таким чином, що це в кінцевому рахунку призводить до зростання клітини і діленню (рис. 2.6, рис. 2.7). Зауважимо, що самому GF лігандів немає необхідності фізично транспортуватися в клітку для того, щоб відбулася трансмембранная передача сигналу. Всі подальші події передачі сигналу до його кінцевої мішені в ядрі також здійснюються, не дивлячись на те, ліганд залишається в позаклітинній просторі.

Існує кілька механізмів активації тірозінових рецепторів. Початково молекули (пара яких і становить рецептор) можуть дифундувати латерально в площині клітинної мембрани. Зв’язування GF сприяє димеризації таких молекул і формуванню рецептора. Часто сам GF має два рецептор-зв’язуючих центру, виконуючи функцію містка між двома субодиницями, такий місток стабілізує утворилася пару. Димеризації екстраклеточних доменів в свою чергу стягує цитоплазматичні домени обох субодиниць, приводячи їх у тісний контакт. Це дозволяє тирозинкінази однієї рецепторній молекули фосфорилювати кіназного домен інший, що викликає зміну його тривимірної структури – активацію. Таким чином, зв’язування ліганда призводить до того, що обидві половинки рецептора фосфорилюється і активують один одного. Як тільки вони активуються, вони переходять до фосфорилювання безлічі прилеглих цитоплазматичних субстратні білків, які потім передають сигнал далі в клітку. Після зв’язування ліганда багато рецептори шляхом ендоцитозу забираються всередину клітини (інтерналізація рецепторів в ендосоми)

Comments are closed.