Рецептор ліпопротеїнів низької щільності (АпоВ, Е).

Рецептор ліпопротеїнів низької щільності (АпоВ, Е): історія відкриття

У 1985 двом американським ученим Брауну і Гольдштейну була при-судилася Нобелівська премія за відкриття рецептора ЛПНЩ і встановлення причин виникнення СГХС. Детальний огляд даних, що стосуються структурно-функціональних взаємозв’язків і генетики рецептора ЛПНЩ, зокрема, а також загальних механізмів рецепторопосредованного ендоцитозу, був опублікований згаданими авторами в тому ж році (Goldstein JL ea, 1985), а потім знову з’явився у пресі в скороченому вигляді (Goldstein JL ea, 1987).

Рецептор ліпопротеїнів низької щільності (АпоB, Е): введення

З усіх типів рецепторів ЛП найбільш докладно охарактеризовано рецептори типу В, Е. Вони регулюють вміст ліпідів у плазмі та забезпечують холестериновий обмін. Холестерин необхідний для синтезу клітинних мембран, а певні органи використовують його також і в якості субстрату для утворення деяких продуктів свого метаболізму, наприклад, жовчних кислот, статевих гормонів, кортикостероїдів. Тому клітини печінки, статевих залоз і наднирників містять велику кількість рецепторів ЛПНЩ.

В, Е-рецептори з високою специфічністю пов’язують містять апоВ ЛП (константа дисоціації 10-8 # – 10-9 # М), але в 100 разів активніше – апоЕ ЛП [Brown ea 1986].

Печінка в силу свого розміру є основним місцем рецептор-опосередкованого катаболізму ЛНЩ. Рецептори ЛПНЩ пов’язують також ремнантние ЛПДНЩ, або ЛППП і один з підкласів ЛПВЩ, який характеризується наявністю апоЕ.

У нормальних клітинах рецептори ЛПНЩ взаємодіють з лігандом апо-В-100 на ЛПНЩ, після чого інтактний ЛПНЩ захоплюється клітиною шляхом ендоцитозу. У лизосома х ЛПНЩ розпадається; ефіри холестеролу при цьому гідролізуються, а вільний холестерол виходить у цитоплазму, де інгібує ГМГ-CoA-редуктазу і de novo синтез холестеролу і активує АХАТ. Кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітини, очевидно, регулюється в залежності від потреби клітини в холестеролу, необхідному для освіти мембран і біосинтезу стероїдних гормонів. При підвищенні концентрації холестеролу в клітині зменшується кількість рецепторів ЛПНЩ.

Рецептор апо-В-100, Е є “високоафінними” рецептором ЛПНЩ, який легко насичується в фізіологічних умовах. На мембрані клітин є також і “нізкоаффінние” рецептори ЛПНЩ.

Гіперхолестеринемія. Біохімія рецептора ЛПНЩ (LDLR)

Рецептор ліпопротеїну низької щільності відіграє важливу роль у контролі рівня холестерину в плазмі крові людини (Brown MS, 1981; Betard C., 1992; Brink PA, 1987; Maartmann-Moe K., 1981a; Maartmann-Moe K., 1981a; Magnus P ., 1981; Heath KE, 2000a; Heath KE, 2000b; Khoo KL, 2000; Shin JA, 2000; Lombardi MP, 2000; Mattevi VS, 2000; Thiart R., 2000; Takahashi M., 2001; Brorholt-Petersen JU , 2001 Локалізуючись на поверхні гепатоцитів і інших клітин, рецептор зв’язує ліпопротеїни низької щільності, холестерол-транспортні протеїни, забезпечуючи їх входження всередину клітини шляхом ендоцитозу. Усередині клітки ліпопротеїни низької щільності деградують всередині лізосом і вивільнений холестерол може бути метаболізувати для синтезу мембран, стероїдних гормонів і т.д.

Рецептор ліпопротеїнів низької щільності являє собою одноланцюжкові трансмембранний білок, що має п’ять різних доменів: зв’язуючий ліганд, гомологічних попередникові епідермального фактору росту, що містить О-зв’язані цукру, пронизливий мембрану і ци-топлазматіческій. Домен зв’язує ліганд включає сім повторюю-трудящих збагачених цистеїном негативно заряджених послідовностей, які взаємодіють з позитивно зарядженими ділянками апо В, що містять велику кількість аргінін та лізин. Цитоплазматичний домен забезпечує зв’язування рецептора з облямованої ямкою. Рецептори синтезуються рибосомами шорсткого ендоплазматичного ретикулума і глікозіліруются в апараті Гольджі. Мутації гена, що кодує рецептор ЛПНЩ і локалізованого в короткому плечі хромосоми 19, призводять до порушення процесу деградації ЛПНЩ, що є причиною виникнення СГХС.

Рецептор ліпопротеїнів низької щільності: механізм дії

В ході ранніх досліджень, які почалися в 1973 році, Браун і Гольдштейн виявили, що культивовані фібробласти шкіри людини мають на своїй поверхні специфічні рецептори, узнающие апо В100 і апо Е (рецептори В, Е) і здатні, отже, специфічно зв’язувати ЛПНЩ. Зв’язуються частинки ЛПНЩ проникають в фібробласти, перебуваючи всередині ендоцітозних бульбашок, що утворилися з облямованих клатріном ямок, містять рецептори ЛПНЩ. Після скидання облямівки ендоцітозние бульбашки зливаються з іншими бульбашками і перетворюються в ендосоми. Усередині ендосом відбувається дисоціація ЛПНЩ і їх рецепторів. Рецептори повертаються в плазматичну мембрану, де потрапляють в інші облямовані ямки, а ЛПНЩ руйнуються в лізосомах. При цьому розщеплюються молекули апо В і гідролізуються ефіри холестерину. Звільнився вільний холестерин регулює швидкість власного синтезу всередині клітини шляхом інгібування ферменту ГМГ-КоА-редуктази. Надлишок вільного холестерину реетеріфіціруется в клітці ферментом АХАТ, який переносить, головним чином, олеат. Швидкість синтезу рецепторів ЛПНЩ, в свою чергу, регулюється за допомогою механізму, чутливого до змісту внутрішньоклітинного хо-лестеріна, за принципом зворотного зв’язку.

СГХС (гіперліпопротеідемія II): дефіцит рецептора ЛПНЩ

У нормі рецептор ЛПНЩ відіграє основну роль у катаболізмі ЛПНЩ. Дефіцит рецепторів ЛПНЩ приводить до накопичення ЛПНЩ в плазмі, що і спостерігається при гіперхолестеринемії практично з народження. Рівень загального холестерину у дорослих гетерозигот приблизно вдвічі вище нормального, а у гомозигот – в 4 рази (табл. 8.1).

Основним чинником, що визначає, коли виникає ІХС, а також яка ймовірність передчасної смерті, є стан рецепторів ЛПНЩ (Goldstein JL ea, 1983).

Аналіз численних даних показує, що у 60% рецептор-негативних гомозигот ІХС розвивається у віці до 10 років, в той час як у рецептор-дефіцитних пацієнтів це завжди відбувається після 10 років. Крім того, 26% рецептор-негативних осіб вмирає внаслідок ІХС у віці до 25 років, тоді як аналогічний показник для рецептор-дефіцитних гомозигот дорівнює лише 4%. Приналежність до жіночої статі не захищає гомозигот з СГХС від серцево-судинних ускладнень і, навпаки, стать гетерозигот виявляється в цьому відношенні вельми істотних фактором (Gagne C. ea, 1979), що, можливо, відображає відсутність у гомозигот якихось статевих відмінностей по змістом холестерину ЛПВЩ (Seftelhc ea, 1980).

Ген рецептора ЛПНЩ (LDLR): мутації (гіперліпопротеідемія II)

Gene: [19p132/LDLR] low density lipoprotein receptor

В даний час ідентифіковано 4 різних класу мутацій гена рецептора ЛПНЩ. Кожен клас включає в себе кілька певних генетичних дефектів, що призводять до виникнення СГХС.

Мутації 1 класу роблять відповідні алелі “недійсними”, що виражається в повній відсутності імунологічно виявляються рецепторів;

при появі алелей 2 класу порушується транспорт на поверхню клітини будь-яких синтезованих рецепторів;

наявність алелей 3 класу викликає утворення функціонально дефектних рецепторів, не здатних зв’язувати ЛПНЩ, і, нарешті,

у присутності алелів 4 класу (ці мутації зустрічаються найбільш рідко) формуються рецептори, нормальні у всіх відносинах, за винятком того, що вони не можуть збиратися в групи (кластерізовани) в облямованих ямках, що перешкоджає їх інтерналізації після зв’язування ЛПНЩ (Russel DW ea, 1983).

До початку 90-х рр. налічувалося 13 мутацій 1 класу, одна з яких зустрічається у більш ніж 60% канадців французького походження, що мають СГХС, і являє собою делеції в 10 кб в промоторні ділянці гена (Hobs HH ea, 1988).

Крім цього, відомі три мутації 2 класу, дві мутації 3 класу та п’ять мутацій 4 класу. Цікаво, що всі мутації 4 класу, як було показано, зачіпають цитоплазматичний домен рецептора ЛПНЩ.

Comments are closed.