Пухлинні клітини: еволюція.

Пухлини розвиваються шляхом еволюції клону клітин в результаті мутацій. Гіпотетично цей процес може виглядати так, як це зображено на рис. 1 cs:

Перша мутація відбувається в окремій стовбурової клітці і призводить до обмеженої експансії нащадків цієї клітини. Одна з цих клітин-нащадків може отримати другу мутацію, яка, можливо, приведе до появи доброякісної пухлини. Третя мутація в одній з клітин цієї пухлини призводить до того, що її нащадки починають випереджати у зростанні своїх, незачеплених цієї мутацією, сестринських клітин. Виходить більш виражена пухлина, що складається з клітин з трьома мутаціями. Зрештою клітини накопичують достатню кількість ударів, щоб стати злоякісними, тобто здатними проникати в сусідні тканини і метастазувати в інші органи. Ці останні властивості відрізняють злоякісну пухлину-рак від доброякісної пухлини. В основі еволюції пухлини лежить нестабільність клітинного геному і природний відбір найбільш пристосованих до егоїстичного способу життя клітин. Клон пухлинних клітин розвивається швидко і це умова його успішності [0aIiri ea 1998, Weinberg ea 1996, Vogelstein ea 1993]. У пухлинної маси всі клітини це нащадки однієї стовбурової клітини, зазнала перших мутацію. Але пухлина гетерогенна в тому відношенні, що як і в популяціях людей або тварин, що утворилися в еволюції, в ній містяться різні популяції споріднених, але відрізняються один від одного пухлинних клітин. Відрізняються різні популяції тими мутаціями, які виникали у різних нащадків однієї первинної пухлинної клітини.

Ініціація та промоція пухлин

Одне з основоположних положень в галузі фундаментальної онкології – поділ ініціації та промоції в розвитку пухлини [Альбертс Б. та ін, 1994]. Якщо ініціація зводиться до онкогенної мутації або до власне трансформації, то промоція необхідна для “прояви” трансформованої клітини або мікроклона і перетворення його в явну, зростаючу пухлину.

Ініціаторами є хімічні або фізичні канцерогени, що володіють мутагенними властивостями, а промоторами – фізіологічно активні речовини, що не викликають трансформацію, але сприяють виявленню трансформованих клітин. До них, наприклад, відносяться кротоновое масло, форболовие ефіри, і, мабуть, гормони естрогенної і андрогенної природи.

Ініціація пухлиноутворення

Ініціація пухлиноутворення, яка обумовлює утворення трансформованої клітини, за сучасними уявленнями викликається взаємодією активного метаболіту канцерогену (“кінцевого канцерогену”) з молекулою ДНК, що призводить до мутації (ям) у протоонкогенах і / або антіонкогенов, що є основою процесу ініціації.

Необхідним етапом стадії ініціації пухлиноутворення при дії канцерогенів навколишнього середовища є ферментативне освіту кінцевого канцерогену з вихідного, хімічно інертного з’єднання. Процес активації може відбуватися в одну або кілька стадій, але обов’язковою є реакція окислення в монооксигеназної ферментної системі, основним функціональним ланкою якої є цитохром Р-450 (рис.4).

При впливі ініціатора канцерогенезу, наприклад, в печінці з’являються острівці фенотипічно змінених клітин, які, як прийнято вважати, є попередниками пухлини. Обробка тварин індукторами-промоторами: фенобарбіталом, нафенопіном, 2,3,7,8-тетрахлоро-п-дібенздіоксіном (ТХДД) – призводить до прискорення поділу клітин в фенотипічно змінених острівцях, більш сильному, ніж в клітинах навколишнього тканини [Schulte-Hermann R . et al., 1981, Ohde G. et al., 1979, Buchmann A. et al., 1995]

Пухлини прогресія і ткнеспеціфічность
Зворотні
посилання

Після ініціації пухлини вступає в свої права прогресія пухлини – накопичення мутацій і відбір клонів з максимальною швидкістю проліферації, максимально незалежних від контролюючих факторів організму і максимально агресивних – здатних жити на територіях негомологічних тканин, тобто здатних до інвазії і метастазування.

Природно, що втрата пухлиною структур і функцій, які виконуються нормальною тканиною в “інтересах” організму, буде відбуватися відповідно до “метою” прогресії. Правда, шляхи такого спрощення в еволюції пухлини строго індивідуальні [Foulds L., 1958].

Незрозуміло чому подібне “спрощення” не доходить до кінця, чому гепатоми починають синтезувати зовсім не потрібний їм АФП, ​​плазмоцитома – Ig, що не володіє ніякої біологічною активністю, а дрібноклітинний рак легені – нейроендокринні пептиди? Чому немає або майже немає “безликих” пухлин? І чому завжди хоча б розрізнені ознаки диференціювання вихідної тканини зберігаються в пухлині [Pierce GB and Spears W.C., 1988]?

Comments are closed.