Причини розвитку пухлин. Зв’язування хімічних канцерогенів із ДНК.

Серед етіологічних факторів пухлин людини найбільш важлива роль належить агентам хімічної природи – канцерогенів і модифікаторам канцерогенезу
До канцерогенів відносять агенти, здатні викликати пухлини, що не зустрічаються спонтанно, підвищувати частоту спонтанних пухлин, збільшувати їх множинність або істотно скорочувати латентний період їх появи Ці властивості канцерогенів виявляються самі по собі, т е в відсутність інших каіцерогеніих або неканцерогеіних впливів Подібне обмеження у визначенні необхідно для того, щоб не зараховувати до канцерогенів агенти, здатні стимулювати ріст пухлин, індукованих іншими канцерогенами (наприклад, механічне пошкодження, речовини, здатні підсилювати канцерогенний ефект шляхом впливу иа метаболізм канцерогенів).

В залежності від природи етіологічного чинника розрізняють хімічний, фізичний (радіаційний), вірусний канцерогенез, канцерогенез чужорідного тіла
У лабораторних умовах канцерогенні властивості продемонстровані більше ніж у 1000 речовин, що належать до різних класів хімічних сполук – органічних і неорганічних Вони володіють різною структурою, різними властивостями і неоднаковою канцерогенною активністю, що може різнитися в 106 разів Канцерогени можуть бути класифіковані за хімічною структурою (приналежності до тих або іншим класам хімічних сполук), походженням (синтетичні або природні), механізмам дії

Канцерогенами людини вважають сполуки, щодо яких епідеміологічними дослідженнями або описом багатьох випадків безперечно доведена їх здатність викликати пухлини у людей Таких канцерогенів зараз налічують більше двох десятків Решта канцерогени здатні викликати пухлини у лабораторних тварин, але епідеміологічних даних про їх зв’язок з розвитком раку у людини поки або ще немає або ці дані недостатньо переконливі Це не означає, що подібні канцерогени не представляють небезпеки для людини.
пухлина

Всі так звані людські канцерогени виявилися, за умови правильної постановки досвіду, здатними викликати пухлини у лабораторних тварин В даний час на підставі результатів експериментального тестування хімічних сполук на канцерогенність проводяться практичні заходи щодо обмеження або запобігання контакту з ними иа виробництві, т е речовини, що виявили канцерогенні властивості в дослідах на лабораторних гризунах, розглядають в якості потенційних канцерогенів людини.

Всі хімічні канцерогени можуть бути поділені на дві великі групи (генотоксичні та епігенетичні) в залежності від того, взаємодіють вони чи їх кінцеві метаболіти з ДНК У групу генотоксичних канцерогенних речовин входять сполуки, які зазвичай і називають канцерогенами, – це поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАВ ), ароматичні аміни, Нітрозосполуки, мікотоксини і т д Вони (або їх метаболіти) ковалентно зв’язуються з ДНК н мутагенів в бактеріальних та інших тестах Особливістю епігенетичних канцерогенів є те, що вони не дають позитивної реакції в тестах иа мутагенність, до них відносять гормони, хлорорганічні сполуки, іммунодепрессори, значну частину агентів, іменованих промоторами

Генотоксичні канцерогени в свою чергу поділяють на дві групи в залежності від механізму їх дії одні (прямі канцерогени) діють у вихідній формі, не потребуючи метаболічної активації; інші (непрямі канцерогени, або прокаіцерогени) для реалізації свого канцерогенного ефекту повинні попередньо піддатися метаболічним перетвореннями під дією клітинних ферментів Перші – це високореактивний електрофільні алкілуючі сполуки До цієї групи речовин належать такі сполуки, як епоксиди, лактони, хлоретіламіни Більшість хімічних канцерогенів – це канцерогени непрямої дії, т е речовини, як правило, досить інертні, нездатні самі по собі при фізіологічних умовах взаємодіяти з макромолекулами клітини. Під впливом клітинних ферментів непрямі канцерогени в одну або кілька стадій перетворюються в кінцеві канцерогени.

Незважаючи на величезну різноманітність хімічних канцерогенів (проканцерогенов), їх кінцевим високоактивним канцерогенним метаболітам властиві однакові властивості, а саме електрофільіость – здатність взаємодіяти з іуклеофільіимн центрами макромолекули, зокрема ДНК, прн фізіологічних умовах; мутагенність, здатність викликати репарацію ДНК; здатність викликати саркоми иа місці введення, короткий, обчислюваний годинами або десятками хвилин період полужізіі.

Загальним ланкою в метаболічних перетвореннях чужорідних речовин, у тому числі і канцерогенів, є стадія окислення. Ця реакція каталізується монооксигеназної ферментної системою (МФС) Цей ферментний комплекс на відміну від більшості ферментів організму, каталізують протікання строго певної хімічної реакції з вузьким колом субстратів, каталізує перетворення великої кількості сполук різної структури Основна кількість МФС знаходиться в ЕПР клітини, але її активність визначається також в мембрані ядер Крім печінки, де її концентрація особливо висока, активність МФС визначають в легенях, нирках, шкірі, кишечнику, лейкоцитах і т. д.

Основним діючим компонентом МФС є цнтохром Р-450-гемопротеід з відносною молекулярною масою 50 * 103, який каталізує взаємодію субстрату з активованим киснем Показано існування великої кількості ізоформ цитохрому Р-450 з різною, часом перекривається субстратної специфічністю.

Comments are closed.