PI3K: загальні відомості.

Фосфатіділінозіт-3-кіназа (PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase) є одним з найважливіших регуляторних білків, що знаходяться на перетині різних сигнальних шляхів та контролюючих ключові функції клітини. Виявлена ​​у PI3K подвійна ферментативна активність (ліпід-й протеінкіназная), як і здатність PI3K активувати цілий ряд сигнальних білків, включаючи деякі онкобелкі, визначає принципове значення PI3K в регуляції таких функцій клітини, як ріст і виживання, старіння, пухлинна трансформація.

Фосфатидилинозитол-3-кіназа, головний фермент PI3K шляху, каталізує реакції фосфорилювання PI4P і PI4, 5P2. PI, мабуть, її субстратом не є. PI3K – цитоплазматичний білок, що складається з двох субодиниць – p85 (регуляторної) і р110 (каталітичної) (Otsu M. ea, 1991, Escobedo J. ea, 1991). Регуляторна субодиниця відповідає за стимуляцію PI3-кіназного активності факторами росту. Каталітична субодиниця р110 може взаємодіяти з р21ras.

Центральне місце серед ефекторів PI3K займають мітоген-провідні сигнальні білки: протеїнкіназа С, фосфоінозітідзавісімие кінази, малі G-білки, MAP кінази (mitogen activated protein), що активуються або при взаємодії з ліпідними продуктами PI3K, або через РI3К-залежне білкове фосфорилювання.

Анти – апоптичних дію PI3K реалізується через активацію сигнальних білків іншого ряду – протеїнкінази В (РКВ) і РКВ-залежних ферментів (GSK-3, ILK).

Особливу роль відіграє PI3K в процесі пухлинної трансформації. PI3K не тільки володіє самостійної онкогенної активністю, але й утворює комплекси з деякими з вірусних і клітинних онкобелков (src, ras, rac, alb, Т-антиген), для реалізації трансформирующего потенціалу яких вимагається обов’язкова присутність PI3K в клітці.

Передбачається, що в основі трансформирующего дії PI3K лежать комплексні зміни клітинних сигнальних шляхів: виникнення постійно генерується РI3К-залежного мітогенного сигналу і активація деяких протонкогенов (src, ras, гаснув та ін), стимуляція РI3К/РКВ-путі, що приводить до часткового блоку апоптозу і збільшенню виживаності клітин і реорганізація актинового цитоскелету.

Мембранні фосфоліпіди, і зокрема фосфатидилинозитол, відносять до ключових сполук, які беруть участь у регуляції поділу клітин.

Протягом багатьох років передбачалося, що роль фосфатидилінозитолу (PtdIns) і його похідних (PtdIns (3) P, PtdIns (3,4) P2 і PtdIns (3,4,5) P3) в передачі мітогенного сигналу обмежується гідролізом цих сполук під дією фосфоліпази С і утворенням таких відомих медіаторів клітинного поділу, як діацілгліцерін і інозітолфосфати.

3-кінази, можливо відіграє основну роль у метаболізмі Ін-1 ,4,5-Ф3. Цей фермент дуже специфічний по відношенню до Ін-1 ,4,5-Ф3 і має до нього дуже високу спорідненість (Кm # в різних типах клітин варіює в інтервалі 0,2-1,5 мкМ (Shears, 1989), що значно перевершує Кm – фосфомоноестерази).

Активність 3-кінази підвищується при збільшенні рівня іонів Са від 10-7 М до мікромолярних концентрацій, і ця активація опосередковується кальмодуліном (Morris et al., 1987; Daniel et al., 1988; Biden, Wollheim, 1986). Таким чином, підвищення під дією Ін-1 ,4,5-Ф3 внутрішньоклітинної концентрації Са сприяє його перетворенню в Ін-1 ,3,4,5-Ф4. Освіта Ін-1 ,3,4,5-Ф4 і його метаболіту Ін-1 ,3,4-Ф3 дійсно реєструється в клітинах при дії гормонів, що підвищують Ca (Berridge, Irvine, 1989).

Значення другого шляху метаболізму Ін-1 ,4,5-Ф3, який ініціюється 3-кінази, не зводиться тільки до видалення цього вторинного посередника з цитоплазми і припиненню дії гормонів, що викликають підйом Ca. З цією реакцією через Ін-1 ,3,4-Ф починається утворення вищих фосфатів інозитола, які, можливо, виконують важливі біологічні функції (див. огляди (Downes, 1988; Fink, Kaczmarek, 1988; Berridge, Irvine, 1989; Joseph, Williamson, 1989). Сам Ін-1 ,3,4,5-Ф4, ймовірно, також беруть участь у регуляції Ca. За деякими даними це з’єднання активує струм Са із зовнішнього середовища всередину клітини (Irvine, Moor, 1986). Було також повідомлення про те, що Ін-1 ,3,4,5-Ф4 активує закачування Сa у внутрішньоклітинні депо (Hill et al., 1988).

Враховуючи дані про можливість зворотного перетворення Ін-1 ,3,4,5-Ф4 в Ін-1 ,4,5-Ф3 під впливом 3-фосфомоноестерази інозітолтретракісфосфата, можна припускати, що Ін-1 ,3,4,5-Ф4 виконує роль буфера, з якого поповнюються запаси Ін-1 ,4,5-Ф3.

У дослідах з клітинами лімфоми миші L1210, в плазматичній мембрані яких робили пори за допомогою високовольтних розрядів, було показано, що Ін-1 ,3,4,5-Ф4 може викликати вивільнення Са із внутрішніх ємностей за рахунок перетворення в Ін-1, 4 ,5-Ф3 (Cullen et al., 1989).

РI3-кіназа залучена в передачу сигналу від рецепторів факторів росту. Цей білок асоційований з білками сімейства Src в трансформованих фібробластах або в активованих В-і Т-клітинах [Cambier JC et al, 1994, Fukui Y. and Hanafusa H., 1991]. Пряме фізичне взаємодія між р85-субодиницею PI3K з SH3-доменами різних білків сімейства Src було показано в ряді робіт [Liu X. et al, 1993, Petch L.A. et al, 1995].

Comments are closed.