PI3K: старіння клітин.

Здатність PI3K контролювати такі кардинальні клітинні функції, як проліферація і апоптоз, послужила стимулом для вивчення ролі PI3K в регуляції інший найважливішої функції клітин – старіння.

Відомо, що феномен клітинного старіння розвивається по досягненні клітинами межі Гейфліка, тобто після проходження певної кількості поділів і переходу клітин в стан спокою [Hayflick L. and Moorhead P., 1961]. На думку ряду дослідників, достроковий перехід клітин в стан спокою і ініціацію клітинного старіння можна розцінювати як одну із захисних програм, схожу з програмованої клітинної загибеллю (апоптозом) і активуються при дії на клітини ушкоджує агентів [Wenberg R., 1997]. Непрямим свідченням справедливості цього припущення є той факт, що сполуки, що беруть участь в передачі мітогенного сигналу і володіють апоптичних дією, зокрема церамід, здатні, на відміну від традиційних мітогенів, ефективно впливати на швидкість клітинного старіння [Venable M. et al, 1995].

Отримано кілька експериментальних доказів, що свідчать про участь PI3K в регуляції старіння. Перш за все слід зазначити експерименти на Caenorhabditis elegans, у яких була показана гомологія одного з генів, що контролюють старіння, – Agel, з геном, що кодує каталітичну субодиницю PI3K у ссавців, і продемонстровано участь Agel в регуляції розвитку С.elegans [Morris J. et al, 1996].

Переконливі докази участі PI3K в регуляції клітинного старіння отримані в експериментах на нормальних фібробластах in vitro. Порівняльний аналіз дії на фібробласти інгібітора PI3K – LY2940002 і інгібітор а МЕК-1 (кінази, фосфорилюється ERK1 і ERK2) – PD58029 показав, що обидва сполуки викликають гальмування проліферації клітин. При цьому тільки в першому випадку (при дії інгібітору PI3K) затримка клітинного росту супроводжується появою комплексу специфічних фенотипічних змін, зазвичай характерного для старіючих фібробластів: активації галактозидаза, підвищення експресії гена колагенази і придушення експресії специфічного маркера проліферуючих фібробластів гена EPC-1 (early population doubling level cDNA 1) [Tresini M. et al, 1998].

Складається враження, що при PI3K-залежної регуляції клітинного старіння найбільш значні компоненти антіапоптіческого сигнального шляху, контрольованого PI3K, але незалежного від RAS / RAF / ERK-каскаду. Мабуть, саме активація антіапоптіческого шляху (і в першу чергу РKВ) багато в чому визначає участь PI3K в регуляції клітинного старіння.

Comments are closed.