PI3K: роль в сигнальних шляхах клітини.

Здатність безпосередньо зв’язуватися з деякими клітинними білками, як і виявлена ​​у PI3K, поряд з ліпідкіназной, протеінкіназная активність, відкрила нові можливості для вивчення ролі цього ферменту в сигнальних шляхах клітини.

Гетеродімер р85/р110 утворює in vivo комплекси з досить широким спектром клітинних молекул, включаючи тирозинкінази, Grb2, p21-ras, гас, Cdc42, Тубулін та ін [Rodriguez-Viciana P. et al, 1994, Rodriguez-Viciana P. et al, 1996, Zheng Y. et al, 1994, Tolias К. et al, 1995, Wennstorm S. et al, 1994, Nobes C. et al, 1995, Hawkins P. et al, 1995].

Принципове значення для розуміння ролі PI3K в регуляції RAS / RAF / ERK-сигнального шляху має освіту комплексу між каталітичною субодиницею PI3K і p21-ras (рис. 2). PI3K пов’язується тільки з GTP-формою ras і результатом подібної взаємодії є активація PI3K, спостережувана як in vitro, так і in vivo [Rodriguez-Viciana P. et al, 1994, Rodriguez-Viciana P. et al, 1996].

Подібний же ефект активації PI3K спостерігається і при зв’язуванні гетеродімер р85/р110 з іншими G-білками, зокрема гаснув і Cdc42 [Zheng Y. et al, 1994, Tolias К. et al, 1995, Wennstorm S. et al, 1994, Nobes C. et al, 1995, Hawkins P. et al, 1995].

У той же час утворення комплексу між PI3K і p21-ras супроводжується збільшенням кількості активованої (GTP-зв’язаної) форми ras [Hu Р. et al, 1992].

Більше того, виявилося, що присутність PI3K необхідно як для стимуляції RAS / RAF / ERK-шляху, так і для ras-індукованої трансформації клітин, причому в деяких випадках придушення активності PI3K може призводити до повного блоку трансформації [Rodrigues-Vicciana P. et al, 1997].

Слід зауважити, що взаємна регуляція між PI3K і p21-ras носить досить складний характер і виходить за рамки лінійної схеми передачі мітогенного сигналу.

Передбачається, що PI3K викликає активацію p21-ras (можливо, через мобілізацію в клітинну мембрану SOS-білків) і одночасно відбувається активація самої PI3K за рахунок утворення комплексу з GTP-формою ras і / або інших G-білків [Carpenter L. and Cantley L., 1996].

Однак значення PI3K в RAS / RAF / ERK-сигнальному шляху аж ніяк не обмежується впливом на p21-ras. У 90-х рр. була продемонстрована важлива роль серин-треоніновой протеінкіназной активності PI3K в регуляції клітинних МАР-кіназ. В експериментах з різними класами PI3K, що розрізняються по активності ліпід-й протеінкіназного компонентів, встановлено, що в активації клітинних МАР-кіназ бере участь протеінкіназний компонент PI3K [Bondeva Т. et al, 1998]. У той же час рівень синтезу фосфоінозитиду – ліпідних продуктів PI3K – не робить істотного впливу на активність МАР-кіназ [Bondeva Т. et al, 1998].

Comments are closed.