PI3K: роль у трансформації клітин.

Початковий інтерес дослідників до PI3K був багато в чому обумовлений участю цього ферменту в процесі злоякісної трансформації клітин.

Деякі з вірусних онкобелков, зокрема src, abl, Т-антиген, утворюють комплекси з PI3K і для реалізації їх трансформирующего потенціалу вимагається обов’язкова присутність PI3K в клітці. Як показали експерименти з мутантними формами таких білків, втрата здатності до комплексоутворення з PI3K тягне за собою різке зниження трансформуючою активності онкобелков [Fukui Y. and Hanafusa H., 1989, Whitman M. et al, 1985, Courtneidge S. and Heber A., ​​1987, Varticovski L. et al, 1991, Freund R. et al, 1992].

Результатом утворення комплексів онкобелков з PI3K є активація PI3K і збільшення рівня PtdIns (3,4) P2 і PtdIns (3,4,5) РЗ, причому зменшення концентрації внутрішньоклітинних фосфоінозитиду призводить до зниження ефективності трансформації [Cantley LC et al, 1991, Varticovski L. et al, 1991, Fukui Y. et al, 1991].

Питання про самостійну онкогенної активності PI3K довгий час залишався відкритим, поки в 1997 р. вірусний аналог каталітичної субодиниці р110 PI3K не був виявлений у складі генома ASV 16 (avian sarcoma virus 16) [Chang HW et al, 1997].

Дослідження трансформирующего потенціалу гена, що кодує каталітичну субодиницю р110 і названого р3к, показали, що як вірусний, так і клітинний варіанти цього гена викликають морфологічну трансформацію ембріональних фібробластів курчат in vitro [Chang HW et al, 1997].

Які з компонентів РI3К-індукований сигнальної ланцюга беруть безпосередню участь у злоякісній трансформації клітин? Не викликає сумніву участь в пухлинної трансформації ліпідних продуктів PI3K і активуються ними протеїнкіназ, зокрема, протеїнкінази В (РКВ), кодованого протоонкогенів Akt.

Встановлено, що трансформація клітин геном РЗК супроводжується різким підвищенням активності РКВ і швидкості фосфорилювання ендогенних субстратів [Chang HW et al, 1997]. Велике значення в процесі Р13К-залежної трансформації відводиться стимуляції RAS / RAF / ERK-кіназного каскаду і збільшенню активності транскрипційного фактора АР-1 [Huang C. et al, 1997].

Ймовірно, в основі трансформирующего дії PI3K лежать комплексні зміни клітинних сигнальних шляхів: виникнення постійно генерується РI3K-залежного мітогенного сигналу, активація деяких протоонкогенів (src, ras, гаснув та ін) і стимуляція РKВ-шляху, що приводить до часткового блоку апоптозу і збільшенню виживаності клітин

Comments are closed.