PI3K: регуляція сигнальних шляхів в клітці.

У 1989 р. було виявлено, що поряд з “класичними” похідними PI (PI4P, PI4, 5P2) в клітинній мембрані присутні фосфатидилинозитол з фосфорильованій 3’ОН-групою спирту (PI3P, PI3, 4P2, PI, 4,5 P3).

PI3P був виявлений в мембранах покояться клітин (Auger KR ea, 1989), в той час як PI3, 4P2 і PI, 4,5 P3 з’являлися тільки після стимуляції PDGF.

PI3P-похідні не є субстратами PLC-гамма, також активується PDGF-R.

Була запропонована модель, згідно з якою вони являють собою вторинні месенджери невідомого раніше сигнального шляху, відмінного від PI-шляху і не веде до активації PKC. Він отримав назву по головному ферменту шляху – фосфатидилинозитол-3-кіназного (PI3K-шляху).

Це Ras-незалежний шлях передачі сигналу, пов’язаний з фосфатіділінозіт-3-кінази.

Фосфатіділінозіт-3-кіназа (PI-3-K) здійснює фосфорилювання фосфатіділінозіта (PI), фосфатіділінозіт-4-монофосфату (PI-4-P) і фосфатіділінозіт-4 ,5-дифосфату (PI-4 ,5-P2) до PI -3-P, PI3, 4P2 і PI-3,4,5-P3. Зазначалося, що продукти даної реакції (фосфатіділінозіти, фосфорильовані по третьому гідроксилу інозиту) не є субстратами для РLС [Weng Z. ea, 1994, Sjolander A. ea, 1991].

В експериментах з використанням специфічних інгібіторів PI3K і / або при трансфекції клітин різними варіантами гена PI3K було встановлено, що PI3K бере участь в регуляції як мінімум двох найважливіших функцій клітин: клітинного ділення (будучи необхідним компонентом сигнального шляху, ініційованого ростовими факторами) та апоптозу (перешкоджаючи його розвитку в клітинах) [Cantley LC et al, 1991, Yao R. and Cooper G.M., 1995, Scheid M.P. et al, 1995, Minshall С. et al, 1996].

Серед інших найважливіших функцій PI3K, прямо або побічно пов’язаних з передачею мітогенного сигналу, слід виділити участь в рецепторній down-регуляції (ендоцитозі і деградації активованих рецепторів ростових факторів) і регуляції синтезу лізосомальних ферментів [Joly M. et al, 1994, Brown W. et al, 1995], а також участь PI3K в реорганізації актинового цитоскелету в процесі пухлинної трансформації і / або мітогенного стимуляції клітин [Rodrigues-Vicciana P. et al, 1997].

В цілому PI3K розглядається сьогодні як один з найважливіших регуляторних білків, що знаходиться на перетині різних сигнальних шляхів і контролюючий ключові функції клітини.

Активація PI3K в пухлинних клітинах після опромінення або стресу [Kapeller R. and Cantley L.C., 1994, Carpenter C.L. et al, 1990] поряд з антіапоптіческім ефектом PI3K свідчить про важливу роль, яку відіграє цей фермент в регуляції стійкості пухлинних клітин до дії пошкоджуючих агентів і чутливості злоякісних пухлин до хіміо-та радіотерапії.

Comments are closed.