PI3K: регуляція поділу клітин.

Дослідження показали, що участь PI3K в регуляції поділу клітин реалізується як мінімум з двох можливих напрямах: через продукцію фосфоінозитиду (ліпідкіназная активність PI3K) і через безпосередню взаємодію PI3K з деякими сигнальними клітинними білками, при якому основне значення може мати протеінкіназная активність PI3K [Carpenter CL et al, 1993, Dhang R. et al, 1994, Carpenter C.L. et al, 1990, Whitman M. et al, 1988, Auger K. et al, 1989].

Традиційні уявлення про роль фосфоінозитиду в регуляції клітинного поділу засновані на використанні цих сполук в якості субстрату фосфолипазой С – ферментом, який активується рецепторними тирозинкінази при стимуляції поділу клітин. Накопичення в клітинах продуктів гідролізу фосфоінозитиду (діацілгліцерін і інозітфосфатов) під дією фосфоліпази С призводить до активації протеїнкінази С, стимулюючи тим самим один з найважливіших сигнальних шляхів клітини [Orr W. and Newton J., 1994, Cazaubon F. et al, 1994, Hug H. and Sarre T., 1993, Копнін Б.П., 2000].

Однак в подальшому було встановлено, що фосфоінозитиду можуть мати і самостійне значення в передачі мітогенного сигналу, володіючи здатністю безпосередньо взаємодіяти з окремими сигнальними білками. В першу чергу слід зазначити протеїн С (РКС). Виявилося, що активація РКС може відбуватися не тільки при зв’язуванні діацілгліцерін, що утворюється при гідролізі фосфоліпідів, але і в результаті взаємодії з ліпідними продуктами PI3K [Carpenter L. and Cantley L., 1996].

Значний прогрес у вивченні механізмів регуляції РКС був досягнутий після відкриття нового сімейства серин-треонінових протеїнкінази – PDK (phosphoinositide-dependent kinases) [Alessi D. et al, 1997, Alessi D. et al, 1998]. Ферменти групи PDK активуються ліпідними продуктами PI3K – 3OН-фосфоінозитиду (звідки і пішла назва цього сімейства) та відповідальні за фосфорилування і активацію ряду сигнальних протеїнкіназ, в тому числі РKВ і РKС [Alessi D. et al, 1997, Alessi D. et al, 1998, Le Good J. et al, 1998].

Таким чином, можна виділити два етапи РВК-залежної активації протеїнкінази С: взаємодія РКС з діацілгліцерін – продуктом гідролізу фосфоінозитиду, і фосфорилування протеїнкінази С ферментами сімейства PDK (рис. 2). Крім того, слід зазначити і результати, отримані при вивченні зв’язування фосфоінозитиду з SH2-coдержащімі білками.

Було показано, що один із продуктів PI3K – PtdIns (3,4,5) РЗ – взаємодіє з SН2-доменами білків, конкуруючи з фосфотірозіновимі пептидами [Rameh L. et al, 1995]. Не можна виключити, що подібний ефект може лежати в основі додаткового шляху активації SH2-coдержащіх сигнальних білків, незалежного від рецепторних тирозинкінази.

Comments are closed.