Особливості конкретних ядерних рецепторів.

PPARs (рецептори активаторів проліферації пероксисом)

Ці білки відіграють ключову роль в регуляції енергообміну та ліпідного обміну. Також відомо, що ряд протидіабетичних, гіполіпідемічних і протизапальних лікарських препаратів надають свою дію через PPARs. PPARa PPARb PPAR-гамма

Крім низькомолекулярних лігандів регуляторами активності PPARs можуть служити протеїнкінази МАРК.

ROR / RZR підродина рецепторів

Підродина рецепторів ретиноїдів Z (RZR) або сирітських рецепторів ретиноїдів (ROR) включає продукти трьох генів: сплайсінговие варіанти RORaльфа (RORaльфаl ген, RORaльфа2 ген, RORaльфа3 ген, RZRaльфа ген), що розрізняються по N-кінцевого домену, RZRбета ген і RORгамма ген, що містять відповідно 523, 556, 548, 468, 459 і 560 амінокислотних залишків у людини і мають типову для ядерних рецепторів доменну організацію [Giguere, ea 1994, Hirose, ea 1976, Medvedev, ea 1996] (рис. 1), що включає N-кінцевий варіабельний домен А / В з конститувною трансактіваціонной функцією 1 (AF1), консервативний ДНК-зв’язуючий домен С, варіабельний шарнірний домен D, щодо консервативний лігандсвязиваюшій домен Е, що включає залежну від ліганда трансактіваціонную функцію 2 (AF2), і необов’язковий короткий С-кінцевий домен F. Детальний опис структури та функціонування окремих доменів читач може знайти у збірнику [Freedman, ea 1998]. У миші виявлений специфічний для тимоцитов варіант RORгамма ген (RORгамма-t) з 495 амінокислотних залишків [Villey, ea 1999]. Картіровать на хромосомах гени цих рецепторів (RORaльфа: людина: 15q21-q22, миша: 9 36,0 см; RORбета / RZRбета: людина: 9q22, миша: 4; RORгамма: людина: lq21, миша: 3 F2) мають типову для генів ядерних рецепторів структуру, що включає 11 екзонів, в тому числі за окремим екзонів для кожного з двох цинкових пальців ДНК-зв’язуючого домену [Giguere, ea 1995, Medvedev. ea 1997].

Члени підродини володіють конститувною транскрипционной активністю (позитивної або негативної, залежно від промотора і типу клітин) і ця активність може посилюватись лігандом.

Члени групи ROR рецепторів функціонують як мономери. RORa RORb ROR-гамма

Вважають, що природним високоафінними лігандом ROR є гормон епіфіза мелатонін. Високоефективними лігандами ROR є протизапальні препарати групи тіазолідиндіонів.

LXR рецептори

LXRa експресуються переважно в печінці, а також у кишечнику, нирках, селезінці. LXRb експресується повсюдно. Селективними активаторами служать оксістероли. У адипоцитах і перитонеальних макрофагах експресуються LXRa і LXRb, що беруть участь в регуляції обміну ліпідів. LXR активується високими концентраціями фарнезола – проміжного продукту синтезу холестерину. Сильними індукторами LXR є жовчні кислоти.

PXR рецептори

PXR експресуються переважно в печінці та кишечнику. Активаторами є антибіотик рифампіцин, агоністи і антагоністи глюкокортикоїдів та інших стероїдних гормонів. Через PXR ці ліганди стимулюють експресію генів сімейства цитохромів Р50 3А, що беруть участь у гідроксилювання стероїдних ліків та інших ксенобіотиків. Природні високоаффінних ліганди PXR поки не виявлені. Відомі ліганди для CAR рецепторів (андростанол, андростерол) не підвищують, а знижують транскрипційних активність рецептора, викликають дисоціацію комплексів рецептора з коактіватором.

HNFa рецептор

HNFa інтенсивно експресується в печінці й ряді інших органів, на відміну від HNF-гамма, який в печінці не експресується. Лігандами для HNFa служать ацил-CoA-тіоефіри довголанцюгових жирних кислот.

RXR (рецептор ретиноєвої кислоти)

До числа факторів класу ядерних рецепторів, які регулюють гени ЛМ, відносяться також фактори RAR (retinoid acid receptors) і RXR (retinoid X receptors).

Лігандом для RXR служить 9-цис-ретиноєва кислота [Tsai M.-J. et al., 1994, Mangelsdorf D.J. et al., 1995b, Leid M. et al., 1992].

Фактори RAR і RXR беруть участь у регуляції транскрипції у вигляді гомо-і гетеродімер.

RXR – рецептор ретиноїдів X

Такі сполуки як 9-цис-ретиноєва кислота, нециклічні терпеноїди (наприклад, промисловий забруднюючий агент – метопрен або продукт розпаду хлорофілу – фітановая кислота) специфічно зв’язують і активують рецептори RXR (a, b, гамма). RXR може діяти у вигляді гомодимера RXR / RXR або гетеродімер з іншими ядерними рецепторами. Відомо, що руйнація гена RXRa призводить до дефектів морфогенезу плаценти, серця, ока та загибелі ембріонів. Руйнування гена RXRb супроводжується порушеннями сперматогенезу і передчасним морфогенезом альвеол легенів. Пошкодження гена RXR-гамма призводить до порушення функцій гіпокампу, пов’язаних з орієнтацією в просторі і пам’яттю.

TR2 рецептори тромбоксану

Gene: [00.0/TR2] TR2 nuclear hormone receptor

Рецептори групи TR2 функціонують переважно як репресор транскрипції, взаємодіючи з ДНК як гомо-чи TR2 / TR-гетеродімери. Ці рецептори отримали свою назву завдяки високому рівню їх експресії в насінниках. Пов’язують тромбоксан ТК-А2

TLX рецептор

Рецептори TLX експресуються переважно в ембріональному передньому мозку. CD46

COUP-TF
Фактори підродини COUP пригнічують транскрипцію цілого ряду генів системи ліпідного метаболізму. [Tran P. et al., 1992, Ladias J.A.A. et al., 1992, Widom R.L. et al., 1992, Carter M.E. et al., 1994, Nakshatri H. et al., 1994, Kristaki E. et al., 1994] і можуть бути віднесені до числа основних негативних регуляторів транскрипції цієї групи генів.

COUP-TF виступають в ролі транскрипційних репрессоров, що гальмують дію, що активує багатьох ядерних рецепторів.

Для факторів з підродини COUP-TF (ARP-1 і Ear3/COUP- TF), також належать до класу ядерних рецепторів, ліганди не відомі [Jiang G. et al., 1995, Mangelsdorf D.J. et al., 1995a]. Можливо, вони здатні надавати свою дію на транскрипцію незалежно від лігандів.

Цікаво, що в регуляторних районах ряду генів системи ЛМ, сайти зв’язування факторів підродини COUP-TF перекриваються з сайтами зв’язування факторів з інших підродин класу ядерних рецепторів (RAR, RXR і HNF-4). Так, в регуляторних районах генів апоАI, середньоланцюговими ацил-CoA-дегідрогенази, а також клітинного ретинол-зв’язуючого білка II сайти зв’язування COUP-TF перекриваються з сайтами зв’язування рецепторів ретиноєвої кислоти RAR і RXR, які стимулюють транскрипцію [Tran P. et al., 1992, Widom R.L. et al., 1992, Carter M.E. et al., 1994, Nakshatri H. et al., 1994]. Передбачається, що придушення транскрипції зазначених генів під впливом факторів COUP обумовлено їх конкуренцією з цими рецепторами за сайти зв’язування на ДНК.

ERR рецептор

Рецептори групи ERR широко представлені в організмі, взаємодіють з ДНК у вигляді мономерів і гомодимера.

NGFI-B рецептор

Gene: [01p13/NGFB] nerve growth factor, beta polypeptide

Рецептори підродини NGFI-B експресуються в гіпофізі, наднирниках, печінці, але більшою мірою в клітинах нервової системи і складають частину негайної відповіді на такі стимули, як ростові фактори і деполяризація. Ядерна локалізація, зв’язування з ДНК і транскрипційного активність NGFI-B можуть регулюватися фосфорилюванням.

SF1 рецептор (стероідогенний фактор)

SF1 експресується переважно в стероідогенних тканинах, а також у гіпоталамусі і гіпофізі. Транскрипційного активність цього рецептора регулюється фосфорилюванням, наприклад, під дією гормональних стимулів, що підсилюють утворення сАМР.

GCNF рецептор

Gene: [09q3/GCNF] germ cell nuclear factor

GCNF експресується переважно в статевих клітинах і відіграє важливу роль в ембріогенезі.

DAX-1 рецептор

Рецептори DAX-1 і SHP відрізняються від інших рецепторів відсутністю типового домену DBD. DAX-1 дізнається шпільковие структури ДНК, а SHP не взаємодіє з ДНК. DAX-1 експресується в гіпоталамусі, гіпофізі, надниркових і гонадах.

SHP рецептор

Рецептори DAX-1 і SHP відрізняються від інших рецепторів відсутністю типового домену DBD. DAX-1 дізнається шпільковие структури ДНК, а SHP не взаємодіє з ДНК. Цитозольні фосфатази класифікуються згідно їх доменній структурі. Їх субстратами є білки ядра і цитоскелету. Важливий підклас складають SHP-1 і SHP-2, що володіють SH2 доменами.

Comments are closed.