Органотропізм канцерогенів. Тропність канцерогенів.

При введенні в організм системних канцерогенів вони діють практично на всі органи і тканини, а пухлини розвиваються лише в деяких з них.
Відомі Гепатотропні хімічні канцерогени, остеотропні радіонукліди до т. д. Особливо наочно оргаіотропізм проявляється у канцерогенних Нітрозосполуки. Нітрозометіл-й нітрозоетілмочевіна при трансплацентарно або ранньому постнатальному впливі викликають у щурів високу частоту виникнення пухлин нервової системи Нітрозооксіпропіламін індукує пухлини підшлункової залози, нітрозобутіламін – пухлини сечового міхура, диметилгидразин – товстої і тонкої кншкі Канцероген!-Піридил-3 ,3-діетілтріазін викликає у щурів неврилемома серця при пероральному введенні з високою частотою, а 1,2-диметилгидразин при підшкірному введенні – саркоми ниркової капсули у мишей деяких ліній.

Тут спеціально згадані канцерогени системної дії, які на місці введення пухлин, як правило, не викликають. За аналогією з радіонуклідами можна було думати, що тропність системних канцерогенів пов’язана з їх переважним накопиченням у тих органах, де розвивається пухлина. Однак підтверджено це не було. Так, при пероральному введенні мишам метілхолантрена у них з високою частотою розвивалися Тимусна лімфоми та пухлини легень, але найвищі концентрації канцерогену опинилися в слинних залозах, де пухлини ие виникали взагалі. Однак у межах даного органу накопичення потрійного до нього канцерогену природно збільшує частоту пухлин за рахунок збільшення дози або часу контакту

Канцерогенні метаболіти викликають алкілування ДНК, причому, як вважають в даний час, специфічним для канцерогенезу продуктом цієї взаємодії є алкілгуанін Виявилося, що тривалий персистирование алкілгуаніна має місце саме в тих органах, де під дією даного канцерогену розвиваються пухлини Це було продемонстровано на тканини головного мозку щурів, де під дією нітрозоетілмочевіни відбувається утворення етілгуаніна, який елімінується надзвичайно повільно Цей продукт утворюється і в печінці, але виводиться звідти швидко, пухлини печінки при одноразовому впливі на них нітрозометіл-або іітрозоетілмочевіни не виникають.
Хоча це правило не без винятків, тим не менше кореляція між тривалістю персистування в органі алкілгуаннна і розвитком в ньому пухлин існує.

Тропність канцерогенів намагалися також пов’язувати з відмінностями в проліферативної активності в органах Сама по собі проліферативна активність в органах, звичайно, не може пояснити тропізм канцерогенів Тонка кишка, волосяні фолікули володіють найвищою проліферативною активністю, однак пухлини цих локалізацій рідкісні у людини, а у тварин викликаються лише небагатьма канцерогенами 1,2-діметілгідразіі (ДМГ) викликає у щурів пухлини товстої кишки дуже часто н значно рідше – пухлини тонкої кишки Були виявлені значні відмінності в кінетиці клітинних популяцій у нормі між тонкою і товстою кишкою Проте введення інших канцерогенів викликало пухлини саме тонкої, а не товстою кишки
канцерогени

Інша справа, особливості проліферативної активності в межах одного органу На ряді моделей показано, що підвищення проліферації клітин в даному органі може різко підвищувати його чутливість до потрійним до нього канцерогенів, а в деяких випадках і до канцерогенів, які зазвичай пухлин у цьому органі не викликають Пероральне зараження мишей Citrobacter freundii, що викликає у них різке посилення проліферації енте-РОЦИТ в товстій кишці, значно підвищує частоту виникнення індукованих пухлин у цьому органі

Відомо, що максимальна кількість пухлин молочних залоз розвивається у щурів при введенні ДМБА у віці 50 днів, коли в молочній залозі відзначають максимальну проліферативну активність і максимальне зв’язування канцерогену з ДНК епітеліоцитів молочної залози

Найбільш, мабуть, найяскравішим доказом ролі проліферативної активності в канцерогенезі є досліди з уретаном і гепатектомії Уретан – канцероген, який у інтактних мишей ніколи не викликає пухлин печінки, однак, якщо введенню уретану передує часткова гепатектомня, провокуюча вибух мітотичної активності в печінці, у мишей виникають множинні гепатоми

Добре відомі видові відмінності в органотропізме канцерогенів. Локалізація пухлин, що викликаються у людини і тварин одним і тим же канцерогеном, часто не збігається. 2-нафтиламін, бензидин мають у людини і собаки лише один орган-мішень – сечовий міхур У щурів та мишей ці речовини викликають пухлини інших органів і лише зрідка – сечового міхура Причину цього вбачають у видових особливостях метаболізму зазначених сполук, у результаті яких у людини і собаки утворюються, а у мишей і щурів не утворюються метаболіти, канцерогенні для уротелия

Але є і випадки повного збігу і у людини, і у тварин азбест викликає мезотеліоми плеври, а вінілхлорид – ангіосаркоми печінки, т е цітотропізм канцерогену виявляється сильнішим можливих видових бар’єрів У людини багато канцерогенів викликають пухлини одного органу, а у лабораторних тварин – декількох, але в останньому випадку, як правило, використовуються дози, в сотні разів перевищують ті, які впливають на людину в реальних умовах Важливо підкреслити, що багато канцерогенів проявляють тропізм стосовно суворо певному органу при будь-якому шляху введення. Так, тютюнові нітрозамііи викликають рак порожнини рота і стравоходу не тільки при пероральному, але і при підшкірному та внутрішньоочеревинному введенні. Показано, що епітелій стравоходу людини здатний метаболізується-вать нітрозамнни і ПАУ з утворенням метаболітів, що вступають у взаємодію з ДНК.

Органотропізм канцерогенів є переконливим прикладом ролі біологічного субстрату в індукції пухлин.

Comments are closed.