Нуклеотиди циклічні: функції і зв’язок цАМФ і цГМФ систем.

Адреналін та ацетілхолін викликають протилежні ефекти, наприклад, адреналін збільшує частоту і силу скорочення серцевого м’яза, а ацетилхолін зменшує. Освіта цАМФ стимулюється адреноліном, а освіту цГМФ ацетилхоліном. Створюється враження, що цАМФ стимулює в основному процеси розпаду (катаболізму), а цГМФ процеси синтезу (анаболізму)

Пептидні гормони: інсулін, кальцитонін, окситоцин, і нейромедіатори: ацетилхолін, серотонін, а також простагландин F2 # підвищують рівень цГМФ, цГМФ у свою чергу активує фосфодіестеразу, гідроліз цАМФ.

Серотонін, норадреналін, і адреналін можуть надавати двояке дію на клітини нервової системи: залежно від типу рецептора утворюється або цАМФ, або цГТФ.

При посередництві частіше зустрічаються бета адренергічних рецепторів стимулюється синтез цАМФ, а при посередництві рідше зустрічаються альфа адренергічних рецепторів цГМФ. Так під дією одного стимулу в різних клітинах стимулюються протилежні процеси (Schultz, Hardman …).

Pastan et al показали, що цАМФ у високих концентраціях пригнічує проліферацію клітин, а цГМФ стимулює. Рівень цАМФ падає в фазі G2 клітинного циклу, а рівень цГМФ зростає приблизно в 5 разів. Lopez, Hadeen встановили, що рівень цГМФ в делящихся під дією інсуліну клітинах зростає в 30-40 разів.

Після мітозу клітка або вступає в фазу Go, і поділ зупиняється, або переходить у фазу G1 і починає новий цикл. У деяких клітин (еритроцити, мишчние клітини, нейрони) в цей момент необоротно втрачається здатність до поділу, у інших (лімфоцити, бласти всіх видів) відбувається перехід в фазу G1 і далі після фаз S і G2 вони починають ділитися.

Перехід G0-G1 регулюється співвідношенням цАМФ \ цГМФ, причому на це впливають і інші фактори-чинники зростання, амінокислоти та ін

Концентрація циклічних нуклеотидів в клітці підтримується шляхом регуляції співвідношення активностей ціклаза (аденілатциклази і гуанілатциклази), і гідроліз циклічні нуклеотиди фосфодіестераз.

Константи Міхаеліса (Км) фосфодіестераз для цАМФ і цГМФ складають 10-6-10-4 # М. Концентрація ж в клітці цих субстратів нижче значення Км (10-7-10-6 # М), отже, в клітці фосфодіестерази функціонують в умовах неповного насичення субстратом.

Константа Міхаеліса аденілатциклази для АТФ становить близько 10-4М, а концентрація АТФ у клітині дорівнює (3-5) .10-3 # М. Гуанілатциклазу також зазвичай не відчуває дефіциту в субстраті. Фосфодіестерази, навпаки, ніколи не знаходяться в максимально активному стані. У міру підвищення концентрації цАМФ або цГМФ в клітині прискорюється гідроліз цих нуклеотидів.

При низькій “фізіологічної” концентрації цАМФ активність фосфодіестерази виявляється рівною активності неактивованої аденілатциклази. Показано, що навіть у стані спокою в клітці йде постійний синтез і гідроліз цАМФ. Завдяки однаковим активностям фосфодіестерази та аденілатциклази, вміст цАМФ може довго підтримуватися на одному і тому ж рівні. При активації аденілатциклази гормоном швидкість синтезу починає перевищувати швидкість деградації, в результаті чого вміст цАМФ підвищується. Однак підвищення концентрації цАМФ призводить до прискорення гідролізу, так як досягається краще насичення фосфодіестерази циклічних нуклеотидів. Тому при швидкому прискоренні синтезу цАМФ відбувається повільне (протягом десятків секунд або хвилин) підвищення вмісту циклічного нуклеотиду в клітці. Слід зазначити, що спорідненість до циклічних нуклеотидам до цАМФ-і цГМФ-залежних протеїнкіназ в 100-1000 разів більше, ніж у фосфодіестераз. На думку Кребса, при прискоренні синтезу спочатку відбувається насичення циклічними нуклеотидами регуляторних центрів протеїнкіназ і лише потім – прискорений гідроліз нуклеотидів фосфодіестерази. Дійсно, фосфодіестеразную реакцію, що йде в пробірці, можна зупинити додаванням протеїнкінази, яка пов’язує циклічний нуклеотид і тим самим захищає його від гідролізу. Завдяки порівняно низькій спорідненості фосфодіестераз до субстратів, ці ферменти можуть здійснювати контроль за максимальним ступенем підвищення концентрації циклічного нуклеотиду в клітці. Навіть при незворотною активації аденілатциклази (наприклад холерним токсином), коли синтез цАМФ прискорено в 5-10 разів і протікає з такою швидкістю в перебігу декількох годин і навіть діб, вміст цАМФ в клітці зростає лише в кілька разів. Це досягається за рахунок того, що при певній концентрації цАМФ швидкість гідролізу також прискорюється в 5-10 разів за рахунок більшого насичення фосфодіестерази субстратом.

Через спеціальні регуляторні механізми циклічні нуклеотиди можуть різко підвищити активність фосфодіестераз до рівня, що перевищує активність ціклаза, і тоді вміст цАМФ і цГМФ в клітині буде знижуватися, незважаючи на прискорений синтез. Під мнгіх типах клітин можна спостерігати, що тривала стимуляція аденілатциклази прівдіт до трифазному зміни концентрації цАМФ: підвищення концентрації змінюється виходом на плато, а потім зниження до початкового рівня (рис. 71). Це пов’язано з тим, що гормон, що активує аденілатциклазу, опосередковано (через підвищення концентрації цАМФ) збільшує і активність фосфодіестерази. При певній концентрації цАМФ досягається така активність фосфодіестерази, яка дорівнює активності аденілатциклази, стимульованої гормоном. Це дозволяє клітині підтримувати концентрацію цАМФ на новому, підвищеному рівні (фаза плато). У багатьох тканинах цАМФ через реакції фосфорилювання викликає підвищення концентрації Са2 + в цитоплазмі. Іони Са2 + активують фосфодіестеразу, внаслідок чого швидкість гідролізу стає більшою, ніж швидкість синтезу, і концентрація цАМФ знижується до вихідного рівня. Так гаситься регуляторний сигнал гормону, незважаючи на те, що гормон присутній в середовищі, а синтез цАМФ йде з підвищеною швидкістю.

Під дією регуляторів співвідношення швидкостей гідролізу цАМФ і цГМФ може змінюватися. Застосування таких фармокологіческіх агентів, як теофілін, кофеїн, теобромін, папаверин, ношпа, трентал тощо, зазвичай пригнічує гідроліз обох циклічних нуклеотидів. Спрямована зміна концентрації одного з циклічних нуклеотидів (наприклад шляхом активації аденілатциклази) може спричинити за собою зміну змісту іншого циклічного нуклеотиду. Вирішальну роль у цьому відіграє взаємозв’язок між гідролізом цАМФ і цГМФ, а також іони Са2 +, що регулюють освіту і розпад циклічних нуклеотидів. Оскільки в більшості випадків цГМФ і цАМФ мають протилежний вплив на той чи інший біологічний процес, дане явище може сприяти “гасінню” регуляторного сигналу, поверненню біологічної системи в стан “спокою”.

Comments are closed.