NO індуктор апоптозу.

По-видимому, поширену в фізіологічних умовах прояв цитотоксичної дії NO – це ініціація апоптозу [Turpaev ea 1997, Messmer ea 1996, Kim ea 1995, Albina ea 1993].

При індукції апоптозу окисом азоту мітохондрії виконують функцію сенсора цієї сигнальної молекули. Ці органели містять велику кількість гемсодержащіх і залізо-сірчаних білків, з якими, як згадувалося, NO (або ONOO -) активно з’єднуються навіть при відносно низьких наномолярних концентраціях [Drapier ea 1996]. Активність мітохондріальних білків підсумовується у формі трансмембранного електроосмотіческого потенціалу дельта пси m #, і їх інгібування окисом азоту викликає деполяризацію внутрішньої мітохондріальної мембрани [Hortelano ea 1997].

Зниження дельта пси m до критичного рівня викликає відкриття мітохондріальних пор і повну деенергізацію мітохондрій, що сприяє виходу в цитоплазму специфічної протеази AIF. Цей фермент розщеплює і активує попередник протеази ICE, яка в свою чергу активує ADP-рібозілтрансферазу і латентну ДНКази, і ініціює подальші перетворення апоптозу [Petit ea 1996, Скулачов ea 1996].

Інгібуючий апоптоз білок ВС1-2 здатний пригнічувати апоптоз, викликаного дією NO [Melkova ea 1997, Messmer ea 1996].

Окис азоту, мабуть, здатна ініціювати декілька незалежних один від одного програм загибелі клітин. Показано, наприклад, що NO викликає накопичення в клітинах фактора р53 [Messmer ea 1994], який виконує ключову роль в активації апоптозу, індукованого радіаційним або хімічним пошкодженням ДНК [Cuff ea 1996].

Результати досліджень 90-х рр. дозволили зробити припущення, що активація NO-синтази може виконувати не тільки позитивну роль, але і служити причиною загибелі допомогою апоптозу макрофагів [Sarih, ea 1993, Suzuki, ea 1996], їх кісткомозкові попередників [Maciejewski, ea 1995 ], тимоцитов [Fehsel, ea 1995], клітин підшлункової залози [Loweth, ea 1997, Messmer, ea 1994], міобластов скелетних м’язів [Stangel, ea 1996], клітин кіркових нейронів [Palluy, ea 1996], гладком’язових клітин [Fukuo, ea 1996], фібробластів [Khan, ea 1997] та клітин саркоми М5076 [Xie, ea 1995]. На пухлинних лініях RAW 264.7 (макрофаги) і RINm5F (клітини підшлункової залози) показано, що цей ефект NO супроводжується стимулюванням експресії гена p53 [Messmer, ea 1994]. Експерименти з клітинами лінії лейкемії людини HL-60 виявили участь активації полі (АОР-рибоза)-синтетази в індукованому NO апоптозі [Kuo, ea 1996].

Існує думка, що однією з основних мішеней NO при розвитку апоптозу є мітохондрії [Richter, ea 1996]. У той же час є й протилежні дані, що свідчать про те, що інактивація NO-синтази В-лімфоцитів людини, навпаки, посилювала їх апоптоз [Mannick, ea 1994]. Показано, що дегенерація яєчникових фолікулів, що протікає по апоптозних механізму, запобігається інтерлейкіном-lb через підвищення синтезу NO [Chun, ea 1995]. На апоптоз перитонеальних нейтрофілів, які продукують NO, не впливали ні його донори (SNAP), ні інгібітори NO-синтази (L-NMMA, L-NIO) [Fierro, ea 1995].

Необхідно відзначити, що синтез NO здійснюється набагато інтенсивніше мононуклеарними фагоцитами гризунів (миші, щури), ніж інших видів тварин [Hey, ea 1995, Schneemann, ea 1993].

Comments are closed.