Недостатність 21-гідроксилази.

Недостатність 21-гідроксилази або проста вирилизирующей форма ВГКН.
Етіологія і патогенез. 21-гідроксилази – це мікросомальних фермент, що перетворює прогестерон в 11-дезоксикортикостерону і 17-гідроксіпрогестерон в 11-дезоксікортізол (рис 1-5 сер).
Недостатність 21-гідроксилази – найчастіша причина ВГКН (більше 90% випадків). Порушення синтезу 11-дезоксикортизола з 17-гідроксіпрогестерона призводить до дефіциту кортизолу, підвищення рівня АКТГ, гіперплазії кори надниркових залоз і посилення секреції надниркових андрогенів. Надлишкова продукція андрогенів, особливо андростендіону, викликає вірилізацію, яка служить характерною ознакою цієї форми ВГКН. З іншого боку, порушення синтезу 11-дезоксикортикостерону з прогестерону призводить до дефіциту альдостерону, тому у 75% новонароджених з цією формою ВГКН спостерігається синдром втрати солі.
Клінічна картина. Вирилизация у дівчаток починається ще у внутрішньоутробному періоді. Ступінь вірилізації може бути різною: від гіпертрофії клітора з частковим зрощенням губно-мошоночних складок – до повного зрощення губно-мошоночних складок і формування уретри, що відкривається в тіло статевого члена. Після народження ознаки надлишку андрогенів проявляються сильніше як у хлопчиків, так і у дівчаток: спостерігаються збільшення статевого члена та клітора, прискорене зростання, вугри, раннє оволосіння лобка. Зростання кісток від З до 10 років зазвичай випереджає ріст тіла; до 11-12 років відбувається закриття епіфізарних зон росту, і тому нелікованих діти залишаються низькорослими.
При дефіциті альдостерону можуть спостерігатися кризи втрати солі; зазвичай вони відбуваються в перші тижні життя, але можуть виникати і пізніше (в таких випадках криз провокується супутніми захворюваннями). Характерні порушення статевого розвитку і безпліддя, проте лікування може забезпечити нормальне статевий розвиток і фертильність. Якщо супресивної терапії глюкокортикоїдами починають, коли кістковий вік перевищує 10 років, то може наступити істинне передчасне статеве розвиток.
Діагностика. Діагноз недостатності 21-гідроксилази встановлюють, якщо базальні і стимульовані АКТГ рівні 17-гідроксіпрогестерона і надниркових андрогенів (особливо андростендіону) в сироватці підвищені і знижуються на тлі лікування глюкокортикоїдами. Для підтвердження діагнозу визначають рівень прегнантриола і 17-кетостероїдів у сечі. При недостатності 21-гідроксилази базальний рівень 17-гідроксіпрогестерона знаходиться в межах 10000-100000 нг%; після введення тетракозактид він зростає до 25000-100000 нг% і вище. Рівень андростендіону коливається між 250 і 1000 нг%. Як при легкому, так і при клінічно проявляється синдромом втрати солі відношення АРП / альдостерон підвищено, і його слід періодично перевіряти для оцінки заповнення натрію.
Лікування глюкокортикоїдами викликає швидке зниження рівнів кортикостероїдів (табл. 15.2).
Молекулярно-біологічні дослідження недостатності 21-гідроксилази:
– Зчеплення з алелями HLA. Ген 21-гідроксилази CYP21B локалізований на 6-й хромосомі – там же, де розташовані гени HLA. Виявлено зв’язок певних алелів HLA з певними формами ВГКН. Наприклад, сольтеряющая форма ВГКН, обумовлена ​​дефектом CYP21B, частіше зустрічається у носіїв HLA-Bw47. Таким чином, аналіз генотипу HLA дозволяє розрахувати ризик ВГКН у членів сімей, в яких проявляється це захворювання. Якщо родич повністю ідентичний хворому по аллелям HLA, у нього також повинен проявлятися дефект 21-гідроксилази. Якщо родич гаплоідентічен хворому по аллелям HLA (тобто несе тільки один ген, що визначає розвиток ВГКН), то він є гетерозиготним носієм дефекту (ВГКН не розвивається або протікає в стертій формі). Родич, який не має однакових алелей з хворим, є, очевидно, здоровим гомозиготних носієм нормальних генів CYP21. Передбачення ризику і ступеня тяжкості ВГКН за генотипом HLA підтверджуються гормональними дослідженнями. Наприклад, у гетерозиготних носіїв дефектного гена CYP21B рівень 17-гідроксіпрогестерона після стимуляції АКТГ зростає приблизно до 1000 нг%, тоді як серед населення або у родичів, гомозиготних по нормальному гену CYP21B, він зростає всього до 250 нг%.
– Молекулярна генетика. У людини виявлено два гени, що кодують послідовність 21-гідроксилази – CYP21B і CYP21A. Ці гени гомологічних, але транскрипційно активний тільки один з них – CYP21B. Ген CYP21A містить декілька мутацій, через які його експресія неможлива. CYP21B і CYP21A розташовуються поряд з двома генами четвертого компонента комплементу (С4А, С4В). У хворих з недостатністю 21-гідроксилази знайдені заміни, делеції і точкові мутації в гені CYP21B. Приблизно у 70-75% хворих з гаплотипами HLA високого ризику виявляється нормальний ген CYP21B. Мабуть, у таких хворих існують точкові мутації гена CYP21B, які неможливо виявити простими методами гібридизації ДНК. Клонування і розшифровка нуклеотидних послідовностей ряду генів мутантів CYP21B показали, що нуклеотидні послідовності CYP21B, що містять точкові мутації, ідентичні містить такі ж мутації послідовностям гена CYP21A. Припустили, що недостатність 21-гідроксилази може бути обумовлена ​​не точковими мутаціями гена CYP21B, а часткової або повної конверсією гена CYP21B (заміщенням окремих ділянок або всього гена CYP21B елементами гена CYP21A). Методами молекулярної генетики (ПЛР з подальшою гібридизацією із специфічними олігонуклеотидами) ідентифікували точкові мутації гена CYP21B у членів більш ніж 100 сімей з ВГКН, обумовленою недостатністю 21-гідроксилази. Були з’ясовані також функціональні ефекти цих мутацій. Мутація, виявлена ​​у хворих з простою (класичної) вирилизирующей формою недостатності 21-гідроксилази, обумовлює синтез ферменту, активність якого становить менше ніж 2% нормальної активності. Заміна однієї амінокислоти, наявна у хворих з некласичної формою недостатності 21-гідроксилази, зумовлює зниження активності ферменту на 50-80%. В одного хворого з сольтеряющей формою недостатності 21-гідроксилази була виявлена ​​велика мутація, а активність ферменту була відсутня.

Недостатність 21-гідроксилази: обстеження новонароджених
Розробка методу визначення 17-гідроксіпрогестерона у краплі крові з п’ятки, нанесеної на фільтрувальний папір, дозволила проводити масові обстеження новонароджених для виявлення недостатності 21-гідроксилази. Отримані результати обстеження більш ніж 1 млн новонароджених в США, Європі і Японії. Виявилося, що недостатність 21-гідроксилази найбільш поширена серед ескімосів племені юпік, що живуть на південному заході Аляски (1:282), і серед жителів острова Реюньйон, Франція (1:2141). Середня захворюваність серед всього населення Землі становить 1:14 500, а серед білого населення – 1:13 500 новонароджених.
Синдром втрати солі при недостатності 21-гідроксилази виявляється приблизно у 77% хворих дітей. Порівняльний аналіз витрат на обстеження і лікування свідчить про економічну доцільність масового обстеження новонароджених для виявлення недостатності 21-гідроксилази.

Comments are closed.