Недостатність 17альфа-гідроксилази.

Етіологія і патогенез. 17альфа-гідроксилази – це мікросомальних фермент, що каталізує 2 типу реакцій:
– Перетворення прегненолона і прогестерону відповідно в 17-гідроксіпрегненолон і 17-гідроксіпрогестерон (17-гідроксилазних активність).
– Перетворення 17-гідроксіпрегненолона і 17-гідроксіпрогестерона відповідно в дегідроепіандростерон і андростендіон (17,20-ліазная активність).
Єдиний ген 17альфа-гідроксилази (CYP17), розташований на 10-й хромосомі, експресується як в наднирниках, так і в яєчках. Оскільки при клінічному обстеженні важко розмежувати порушення 17-гідроксилазних і 17,20-ліазной активності, всі варіанти захворювання традиційно описують як недостатність 17альфа-гідроксилази.
Клінічна картина. Описано понад 180 випадків недостатності 17альфа-гідроксилази. При цьому синдромі одночасно є ознаки дефіциту глюкокортикоїдів і дефіциту статевих гормонів. Через дефіцит кортизолу посилюється секреція АКТГ, що призводить до надмірної секреції 11-дезоксикортикостерону. В результаті виникають гіпокаліємія і артеріальна гіпертонія. У хворих жіночої статі спостерігається також затримка статевого розвитку, а у хворих чоловічої статі – чоловічої псевдогермафродитизм. Якщо захворювання не було виявлено в неонатальному періоді, діти з генетичним чоловічою статтю зазвичай виховуються як дівчатка, так як у них є фенотипічно нормальні зовнішні жіночі статеві органи і сліпо закінчується піхву, а яєчка залишаються в черевній порожнині або в пахових каналах. Однак у новонароджених з генетичним чоловічою статтю зустрічаються і зовнішні статеві органи проміжного типу, що дозволяє виховувати їх як хлопчиків. У деяких новонароджених є артеріальна гіпертонія. І у чоловіків, і у жінок зменшено або відсутнє пахвове і лобкової оволосіння.
Діагностика. Діагноз недостатності 17альфа-гідроксилази встановлюють, якщо рівень 17-ГКС (17альфа-гідроксильованих стероїдів) в сечі знижений, а їх секреція у відповідь на АКТГ або ХГ ослаблена або відсутня. Спостерігаються низькі базальні і стимульовані АКТГ рівні кортизола (менше 5 і менше 10мкг% відповідно) і альдостерону (менше 111 і менше 278 пмоль / л відповідно) і різко підвищені рівні кортикостерона (в 30-100 разів у порівнянні з нормою), 11-дезоксикортикостерону (в 10-40 разів), 18-гідроксікортікостерона (в 10 разів) і 18-гідрокси-11-дезоксикортикостерону (у 30-60 разів). Недостатність 17альфа-гідроксилази в яєчках підтверджується відсутністю або послабленням реакції на ХГ. Без лікування рівень альдостерону в сироватці та АРП звичайно знижені внаслідок надмірної секреції 11-дезоксикортикостерону (це слабкий мінералокортикоїд, що викликає гиперволемию).
Генетика. Ген CYP17 клонований; його нуклеотидних послідовність розшифрована. Молекулярно-генетичні дослідження свідчать про те, що недостатність 17альфа-гідроксилази в більшості випадків обумовлена ​​точковими мутаціями CYP17. Описано делеції та дуплікації окремих пар нуклеотидів.
Порушення 17,20-ліазной активності. Описано 14 випадків (12 чоловіків та 2 жінки) пониженою 17,20-ліазной активності при нормальній 17-гідроксилазних активності. У всіх хворих був дефіцит статевих гормонів, але секреція глюко-і мінералокортикоїдів залишалася нормальною. У хворих жіночої статі спостерігалася затримка статевого розвитку, а у хворих чоловічої статі – чоловічої псевдогермафродитизм. При біохімічних дослідженнях виявили підвищення базальних рівнів 17-гідроксіпрегненолона і 17-гідроксіпрогестерона, які ще більше зростали після стимуляції АКТГ і ХГ. В той же час рівні статевих гормонів були знижені і не підвищувалися після стимуляції АКТГ і ХГ. У пубертатному віці відмічено підвищення рівня ЛГ і ФСГ.
Таким чином дефект 17альфа-гідроксилази призводить до зниження продукції кортизолу в наднирниках і всіх андрогенів і естрогенів у надниркових і статевих залозах. Хворі з генетичним жіночою статтю при народженні мають жіночий фенотип, проте в пубертатному віці вторинні жіночі статеві ознаки не розвиваються. Затримка статевого розвитку обумовлена ​​дефіцитом андрогенів і естрогенів. У новонароджених з генетичним чоловічою статтю маються зовнішні статеві органи проміжного типу (чоловічої псевдогермафродитизм) або жіночий фенотип. При жіночому фенотипі, коли яєчка залишаються в черевній порожнині або в пахових каналах, сім’явивідну і семявибрасивающій протоки не розвиваються і в той же час відсутні і внутрішні жіночі статеві органи, така картина визначається тим, що дефіцит андрогенів блокує формування вольфових проток, а нормальна продукція фактора регресії Мюллерова проток клітинами Сертолі перешкоджає утворенню маткових труб і матки. У хворих обох статей через дефіцит статевих гормонів порушене статевий розвиток. Недостатність 17альфа-гідроксилази найчастіше виявляють у дівчаток пубертатного віку з затримкою статевого розвитку (такі хворі звертаються до лікаря з приводу відсутності менструацій і розвитку вторинних статевих ознак). Іноді хворобу діагностують раніше, зазвичай у таких випадках:
– У новонародженої дівчинки є каріотип 46, XY.
– У дівчинки молодшого віку в паховій грижі або в паховому каналі виявлено яєчко.
– У новонародженого або дитини молодшого віку є артеріальна гіпертонія і гіпокаліємія (обумовлені надлишком мінералокортикоїдів).
Значний надлишок 18-гідроксікортікостерона (його концентрація в сироватці збільшена в 30 разів і більше) забезпечує нормальну реакцію організму на інфекцію та інші види стресу. Рівень АКТГ у плазмі підвищений не так сильно, як при інших станах, що супроводжуються дефіцитом кортизону (це пояснюється частковим збереженням ефекту негативного зворотного зв’язку, оскільки 18-гідроксікортікостерон володіє деякою глюкокортикоїдної активністю). Продукція ЛГ і ФСГ через дефіцит статевих гормонів різко підвищена.
Лікування. Як і при недостатності 11бета-гідроксилази, у препубертатному віці необхідна замісна терапія глюкокортикоїдами. У пубертатному віці починають замісну терапію статевими гормонами. У дівчаток з генетичним жіночою статтю естрогени викликають розвиток молочних залоз, а замісна циклічна терапія естрогенами і прогестагенами індукує менархе. Якщо вирішено сформувати чоловічий фенотип у дитини з каріотипом 46, XY, буде потрібно хірургічне втручання. Яєчка у таких дітей можуть знаходитися в черевній порожнині, паховому каналі або в статевих губах. Щоб зберегти яєчка, їх потрібно звести в мошонку.

Comments are closed.