Недостатність 11бета-гідроксилази.

Поширеність. Серед описаних випадків ВГКН 5-8% припадає на частку недостатності 11бета-гідроксилази. Цей дефект зустрічається приблизно у 1 з 100000 новонароджених білої раси. У той же час серед сефардів (євреїв – вихідців з північної Африки) його частота вище. Не виключено, що і в інших популяціях він більш поширений, ніж вважалося раніше.
Патогенез. При недостатності 11бета-гідроксилази порушено перетворення 11-дезоксикортизола в кортизол і 11-дезоксикортикостерону в кортикостерон. Дефіцит кортизолу служить причиною посиленої секреції АКТГ. Надлишок АКТГ викликає надмірну стимуляцію кори наднирників і надлишкову секрецію стероїдів, для синтезу яких не вимагається 11бета-гідроксилювання, в тому числі – 11-дезоксикортикостерону, дегідроепіандростерона і андростендіону.
Володіють мінералокортикоїдної дією 11-дезоксикортикостерону і його метаболіти викликають затримку натрію, підвищення екскреції калію з сечею, збільшення ОЦК і підвищення артеріального тиску. Збільшення ОЦК, затримка натрію і втрата калію призводять до зниження АРП і секреції альдостерону і до підвищення артеріального тиску. Дегідроепіандростерон і андростендіон перетворюються в тестостерон та інші андрогени в периферичних тканинах і викликають вірилізацію.
Клінічна картина. Найяскравіші прояви недостатності 11бета-гідроксилази – внутрішньоутробна вирилизация у дівчаток і постнатальна вирилизация у дівчаток і хлопчиків. Вирилизация обумовлена ​​надлишком надниркових андрогенів. Причина надлишку андрогенів – збільшення утворення 17-гідроксіпрегненолона і 17-гідроксіпрогестерона через підвищення активності 17альфа-гідроксилази, викликаного посиленою секрецією АКТГ.
Вирилизация у дівчаток починається ще у внутрішньоутробному періоді. Ступінь вірилізації може бути різною: від гіпертрофії клітора з частковим зрощенням губно-мошоночних складок або без нього – до повного зрощення губно-мошоночних складок і формування уретри, що відкривається в тіло статевого члена (жіночий псевдогермафродитизм). Яєчники і матка розвиваються нормально. Після народження ознаки надлишку андрогенів наростають як у хлопчиків, так і у дівчаток: спостерігаються збільшення статевого члена та клітора, прискорене зростання, вугри, раннє оволосіння лобка, особи і пахв, зниження тембру голосу. Зростання кісток від 3 до 10 років зазвичай випереджає ріст тіла; до 11-12 років відбувається закриття епіфізарних зон росту, і тому нелікованих або погано ліковані діти залишаються низькорослими.
Захворювання часто супроводжується артеріальною гіпертонією, яку вважають результатом гіперсекреції 11-дезоксикортикостерону, затримки натрію і води і зростання ОЦК. Може спостерігатися гіпокаліємія. Наявність артеріальної гіпертонії дозволяє відрізнити ВГКН, обумовлену недостатністю 11бета-гідроксилази, від простої вирилизирующей форми ВГКН, обумовленою недостатністю 21-гідроксилази. У той же час артеріальна гіпертонія спостерігається далеко не у всіх хворих з недостатністю 11бета-гідроксилази і дуже рідко зустрічається у грудних дітей. Більше того, ступінь підвищення рівня 11-дезоксикортикостерону не відповідає ступеня підвищення АТ. Відомі також пізно починаються (відстрочені) і легкі форми недостатності 11бета-гідроксилази.
Лабораторна діагностика. Рівні тетрагідро-11-дезоксикортизола і тетрагідро-11-дезоксикортикостерону (основних метаболітів 11-дезоксикортизола і 11-дезоксикортикостерону) в сечі підвищено. Базальні та стимульовані АКТГ рівні 11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерону і андрогенів (особливо андростендіону) в сироватці підвищені і знижуються на тлі лікування глюкокортикоїдами. Через збільшення рівня надниркових андрогенів в сироватці підвищується рівень 17-кетостероїдів у сечі. В принципі кожна лабораторія повинна мати власні контрольні дані. За даними літератури, в нормі рівень 11-дезоксикортизола в сироватці коливається між 11 і 160 нг%, а рівень 11-дезоксикортикостерону – між 3 і 60 нг%. У хворих з класичною формою недостатності 11бета-гідроксилази базальний рівень 11-дезоксикортизола в сироватці підвищений у 10-40 разів (становить 1400-4300 нг%), а базальний рівень 11-дезоксикортикостерону – в 10-15 разів (183-2050 нг%) . Без лікування рівень альдостерону і АРП нерідко знижені через затримку натрію і води (ефект надлишку 11-дезоксикортикостерону).
Лікування. Лікування глюкокортикоїдами пригнічує секрецію АКТГ, 11-дезоксикортикостерону і андрогенів. Дітям молодшого віку рекомендується гідрокортизон у дозі 10-20 мг/м2/сут; в постпубертатном віці можна застосовувати більш потужні і довгостроково діючі препарати, такі, як преднізон або дексаметазон. Зниження рівня 11-дезоксикортикостерону супроводжується посиленням екскреції натрію з сечею, посиленням діурезу, зниженням ОЦК і зростанням АРП, що стимулює продукцію альдостерону. При стійкій артеріальній гіпертонії, резистентної до глюкокортикоїдів, можуть знадобитися інші гіпотензивні засоби – інгібітори АПФ або антагоністи кальцію.
Лікування глюкокортикоїдами гальмує надмірну секрецію кортикостероїдів (11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерону, андростендіону) і тим самим перешкоджає подальшій вірилізації і викликає ремісію артеріальної гіпертонії. Як і при недостатності 21-гідроксилази, правильне лікування може забезпечити нормальний ріст, нормальний статевий розвиток і фертильність. Зовнішні статеві органи у дівчаток з вірилізацією піддаються хірургічної корекції.
Молекулярно-біологічні дослідження. На 8-й хромосомі виявлені гени CYP11B1 і CYP11B2, що кодують відповідно 11бета-гідроксилази і 18-гідроксилази. Мутації CYP11B1 обумовлюють недостатність 11бета-гідроксилази, тобто блокаду перетворення 11-дезоксикортикостерону в 18-гідроксікортікостерон (безпосередній попередник альдостерону). Дефект CYP11В2 призводить до блокади перетворення 18-гідроксікортікостерона в альдостерон і служить причиною рідкісної форми гіпоальдостеронізм, відомої під назвою “ВГКН, обумовлена ​​недостатністю 18-гідроксилази (дефектом II типу)”.
Клінічна картина і гормонально-метаболічні зрушення при недостатності 11бета-гідроксилази характеризуються значною мінливістю. Зокрема, далеко не завжди спостерігається поєднання артеріальної гіпертонії, гіпокаліємії та вірилізації або поєднання підвищення рівня 11-дезоксикортизола і підвищення рівня 11-дезоксикортикостерону. У сім’ях марокканських євреїв з недостатністю 11бета-гідроксилази виявили точкову мутацію в 448-му кодоні CYP11В1, що приводить до заміни аргініну на гістидин. Описано та інші мутації CYP11В1 при недостатності 11бета-гідроксилази.

Недостатність 18-гідроксилази
Недостатність 18-гідроксилази – сольтеряющая форма ВГКН.
18-гідроксилази – це мітохондріальний фермент з сильною 18-гідроксилазних і слабкою 11-гідроксилазних активністю. 18-гідроксилази послідовно перетворює кортикостерон в 18-гідроксікортікостерон і потім в альдостерон. Ген 18-гідроксилази CYP11B2 знаходиться на 8-й хромосомі. При недостатності 18-гідроксилазних активності розвивається дефіцит альдостерону, який і призводить до втрати солі.

Comments are closed.