Мітохондрії: вплив білків Bcl-2 на їхні функції.

Мітохондрії: вплив білків Bcl-2 на їхні функції

Наявність зв’язку між апоптозом і фізіологією мітохондрій випливає з присутності білків сімейства Bcl-2 у мітохондріальних мембранах [Krajewski ea 1993]. Гомолог Bcl-2 у Caenorhabditis elegans, CED-9 кодується біцістронной mRNA, в якій закодовано як CED-9, так і цитохром b [Hengartner ea 1994]. Це вказує на наявність функціонального зв’язку між білками сімейства Bcl-2 і цими органелами і дає підставу думати що CED-9 міг статися з генома протохондріальних симбіонтів, що перейшли разом з іншими мітохондріальними генами до ядерного геному. Багато, але не всі, білки сімейства Bcl-2 включаються у зовнішню мембрану мітохондрій, прикріплюючись при посередництві гідрофобного ділянки амінокислот, розташованого в межах їх COOH-груп і так що білки орієнтовані у бік цитоплазми [Krajewski ea 1993].

Були повідомлення, що широкий спектр мітохондріальних реакцій модулюється Bcl-2 та його гомологами. Деякі з цих реакцій деякі, модулюється агентами, які прямо впливають на митохондрию, такі як олігоміцін, який інгібує F0F1 – adenosine triphosphatase (ATP-азний протонний насос), ті протонну накачування мітохондріальної мембрани, ціанід, який отруює окисне фосфорилювання і BSO, який інгібує синтез глютатіону [Vander ea 1997, Zamzami ea 1996, Marchetti ea 1996, Shimizu ea 1996, Kane ea 1993, Shimizu ea 1996, Hurt ea 1995].

Bcl-2 та Bcl-xL пригнічують вивільнення секвестрованим матриксом Ca2 +, індукованого супресорами дихання [Baffy ea 1993].

В ізольованих мітохондріях Bcl-2 та Bcl-xL збільшують виведення протонів із мітохондрій і збільшують здатність мітохондрій накопичувати Ca2 + [Susin ea 1996, Shimizu ea 1998], Білки сімейства Bcl-2, можливо, є каналоутворюючого

Bcl-2 білки: подібність каналоутворюючого білкам

Одне з вказівок, яким чином білки сімейства Bcl-2 викликають специфічні мітохондріальні ефекти випливає з визначення тривимірної структури білка Bcl-xL [Muchmore ea 1996].

Білок Bcl-xL складається з семи альфа-спіралей, з’єднаних гнучкими зв’язками і представляють надзвичайну схожість з пороутворюючими доменами деяких типів бактеріальних токсинів – наприклад токсин дифтерії та коліцин. Як випливає з їх структур, Bcl-2, Bcl-xL та Bax можуть формувати іонні канали, коли їх додають до синтетичних мембран [Schendel ea 1997, Minn ea 1997, Antonsson ea 1997, Schlesinger ea 1997]. Видалення відповідальних за формування пір альфа-5 і альфа-6 спіралей скасовує освіту каналів в синтетичних мембранах при посередництві Bcl-2 і Bax [Schendel ea 1997].

Як може маленький канал іонної провідності, створений у зовнішній мембрані при посередництві Bcl-2 або Bcl-xL впливати на фізіологію мітохондрій? Навіть в мінімальній (замкнутої) конфігурації VDAC утворює пори діаметром, за оцінкою, 1,5 нанометра [Mannella ea 1992]. Значить, зовнішня мембрана повинна бути вільно проникна для іонів і більшості метаболітів. Bcl-2 та Bcl-xL можуть функціонально або фізично єднатися з білками внутрішньої мембрани, які управляють іонним транспортом, такими як компоненти PT пір, або забезпечують іонний транспорт білки, які управляють регуляцією обсягу матричного простору незалежно від PT [Vander ea 1997].

Bcl-2 та Bcl-xL можуть також якось регулювати pH міжмембранну простору, приводячи до збільшеної швидкості виділення протонів із мітохондрій [Shimizu ea 1998]. Цитотоксичність в дріжджах, пов’язана з Bax та Bax індукований апоптоз в клітинах ссавців вимагає функціонування F0F1-ATPазной протонної накачування у внутрішній мембрані мітохондрії [Matsuyama ea 1998]. In vitro дані свідчать про залежність Bax каналу від потенціалу та рН [Antonsson ea 1997, Schlesinger ea 1997].

Хоча зовнішня мембрана мітохондрії очевидно не поляризована, її близьке старанність до внутрішньої мембрані в області сполучних комплексів може впливати на розташовані там білки.

Bcl-2 білки: механізм не залежного від каспаз апоптозу

Який би не був біохімічний механізм дії білків сімейства Bcl-2, їхній вплив не може бути зведене просто до моделі, яка припускає що антіапоптіческіе гомологи Bcl-2 діють як супресори активуючих каспаз білків, таких як члени сімейства CED-4, тому що:

1) білки сімейства Bcl-2 регулюють різні явища в мітохондріях навіть у присутності каспазного інгібіторів широкого спектру дії (ZVAD-fmk)

2) Bcl-2 можуть інгібувати не лише залежний від каспаз апоптоз але також окисно і гіпоксично-індукований некроз

3) Bax може індукувати виділення цитохрому C і клітинну смерть (інгібіруемие впливом Bcl-2/Bcl-xL) навіть в дріжджах, де відсутні каспаз [Xiang ea 1996, Jurgensmeier ea 1998, Hurt ea 1995].

Bcl-2 білки: подібність каналоутворюючого білкам: еволюційний аспект

Інтригуючим є структурна подібність білків сімейства Bcl-2 з каналоутворюючого білками, такими як коліціни, які використовуються бактеріями як зброю для вбивства бактерій-конкурентів. Ця стародавня система, що використовує секретувати каналообразующие білки і протилежна імунним білкам, які пов’язують коліціни, запобігаючи утворенню каналів, дуже нагадує сценарії, які розвиваються в клітинах тварин, де апоптичні стимули індукують транслокації цитоплазматичного Bax до мітохондріальних мембран, вбиваючи таким чином клітку, якщо це не запобігає Bcl-2. Може бути кілька сот мільйонів років тому або конвергентні або дівергентние процеси дозволили того ж фундаментального механізму, який проявляється у водних бактеріях, бути включеним в механізм смерті клітин і бути використаним у клітинах тварин, вводячи таким чином мітохондрії в число важливих учасників не тільки в процеси життя клітин тварин але також і в процеси їх смерті.

Comments are closed.