Мітохондрії: роль вивільнення цитохрому C в апоптозі.

Важлива роль мітохондрій у апоптозу була виявлена ​​в дослідженнях безклітинних систем, в яких спонтанна, інгібіруемая впливом Bcl-2 ядерна конденсація і фрагментація ДНК виявилися залежними від присутності мітохондрій [Newmeyer ea 1994]. Згодом, дослідження з іншого безклітинних системою показали, що індукція активації каспаз шляхом добавки ATP залежить від присутності цитохрому C, вивільняється мітохондріями в процесі приготування екстракту [Liu ea 1996]. В ході апоптозу (in vivo та in vitro) цитохром C вивільняється з мітохондрії і цей процес інгібується присутністю Bcl-2 на цих органелах [Yangn ea 1997, Kluck ea 1997].

Цитозольний цитохром C входить як суттєва частина в структуру апоптосомой. Результатом є активація каспази-9, яка потім обробляє і активує інші каспази щоб організувати біохімічне вбивство клітин.

Істотно відзначити, що інгібітори каспаз не запобігають вивільнення цитохрому C, індуковане декількома апоптогеннимі агентами, включаючи УФ опромінення, стауроскорін і сверхекспрессію Bax [Bossy-Wetzel ea 1998, Vander ea 1997, Jurgensmeier ea 1998].

Винятком є ​​виділення цитохрому C із мітохондрій, індуковане представниками рецепторів фактора некрозу пухлини – групи FAS, коли виділення цитохрому C запобігається інгібуванням каспаз (головним чином каспази-8), що приєднуються до цитоплазматический домен лігірованной FAS [Vander ea 1997]. Тим не менш, вивільнення цитохрому С іноді може давати внесок в апоптоз, зумовлений FAS за рахунок посилення впливу каспази-8 на активацію наступних каспаз [Kuwana ea 1998].

Картина, яка виникає з цих даних, представляється такою: як тільки вивільняється цитохром C, клітина засуджується до смерті або за рахунок швидкого апоптичних механізму включає активацію каспаз при посередництві Apaf-1 або внаслідок більш повільного некротичного процесу, обумовленого колапсом електронного транспорту, який відбувається коли цитохром C віддаляється (частково) з мітохондрії, що призводить до різних шкідливих наслідків, включаючи генерацію Оксигену вільних радикалів і зменшення виробництва ATP.

Наслідки вивільнення цитохрому C залежать від типу клітин

У тих клітинах, де цитохром C існує в надлишку, каспази можуть бути активовані і ще може залишитися достатня кількість цитохрому C прив’язаного за допомогою їх високоактивних контактів до цитохрому bc і цітохромC-оксидази, що підтримує електронний транспорт. У цьому випадку споживання кисню і виробництво ATP може залишатися незачепленим, тоді як каспаз продовжують атакувати цитозольні і ядерні субстрати, що призводить до апоптозу.

На противагу цьому в клітинах, які містять великі кількості ендогенних каспазного інгібіторів, вивільнення цитохрому C може не індукувати залежний від каспаз апоптоз і замість цього природно відбувається порушення ланцюга електронного транспорту, що може залучити клітку на шлях некротичного руйнування.

Цитохром C: роль в апоптозі: еволюційний аспект

Хоча участь мітохондрій і вивільнення цитохрому C можуть не бути універсальними ознаками апоптозу, схоже що вони часто зустрічаються у хребетних. На противагу цьому, в даний час немає свідчень, що цитохром C грає роль в апоптозі як в нематодах, так і у комах. У перших, активація каспаз внаслідок взаємодії з CED-4 (чия роль мабуть аналогічна ролі Apaf-1) відбувається без участі цитохрому C. Більш детальний еволюційний аналіз допоможе встановити, стало залучення цитохрому C відносно пізньою еволюційної інновацією або чи було це згодом втрачено в деяких гілках розвитку. Тим не менше, роль мітохондрій, як детекторів стресу і виконавців екзекуції безсумнівно дуже важлива для підтримки процесу апоптозу в багатоклітинних організмах. -Есть, клітини не можуть отримати переваг у розвитку, просто відмовившись від мітохондрій, тому що ці органели також потрібні для ефективного енергетичного метаболізму, продукування мембранних ліпідів і зростання клітин. Дефекти в ланцюзі апоптичних явищ нижче мітохондрій (наприклад в каспаз) можуть також не забезпечити переваг у розвитку, тому що клітини можуть, тим не менш, померти з-за мітохондріальних впливів (хоч і повільніше), і, таким чином, мутації в каспаз НЕ можуть викликати онкогенез.

Comments are closed.