Мітохондріальні хвороби.

Мітохондріальні хвороби: загальні відомості

Мітохондріальна ДНК передається з цитоплазмою гамет, причому майже виключно яйцеклітин, оскільки сперматозоїди практично не містять мітохондрій. Тому мітохондріальні гени – і мітохондріальні хвороби – успадковуються виключно по материнській лінії.

Мітохондріальні хвороби можна класифікувати по-різному. Досить зручно їх підрозділ за типом мутацій мітохондріальної ДНК – делецій або точкових мутацій.

Синдром Кірнс-Сейра і синдром Пірсона є хворобами, зумовленими делеціями мітохондріальної ДНК.

Описано схоже з синдромом Кірнс-Сейра аутосомно-домінантне захворювання, також обумовлене делеціями мітохондріальної ДНК і проявляється прогресуючою зовнішньою офтальмоплегией зі слабкістю проксимальних м’язів, а також приглухуватістю, атаксією, нейропатією, гіпопаратиреозом. У частині випадків спостерігаються слабкість дихальних м’язів, непереносимість фізичного навантаження, катаракта, рання смерть. При біопсії виявляються рвані м’язові волокна. На відміну від синдрому Кірнс-Сейра для цього захворювання характерні не поодинокі, а множинні делеції мітохондріальної ДНК. Мутація виникає в ядерному гені, що кодує білок, який бере участь в регуляції реплікації мітохондріальної ДНК, тому захворювання успадковується аутосомно-домінантно.

До хвороб, обумовленим точковими мутаціями мітохондріальної ДНК, відносяться синдром MERRF і синдром MELAS. До цієї ж групи захворювань відноситься ще один синдром, що включає в себе скелетну міопатію, кардіоміопатію та лактацидоз. Цей синдром обумовлений мутацією, що зачіпає нуклеотид 3260 гена лейціновой тРНК мітохондрій.

Синдром Кірнс-Сейра (0481)

Синдром Кірнс-Сейра – варіант мітохондріальної енцефаломіопатіі – рідкісне спадкове захворювання. Проявляється в дитячому та юнацькому віці поступово наростаючим двостороннім опущенням повік і обмеженням рухливості очних яблук, уражається також пігментний епітелій сітківки і розвиваються порушення провідності серця, атаксія, туговухість, ретинопатія. При біопсії видно рвані м’язові волокна.

Це захворювання, обумовлено делеціями мітохондріальної ДНК. Це зазвичай спорадичне захворювання, що починається до 20 років. Типові симптоми – прогресуюча зовнішня офтальмоплегія, пігментна дегенерація сітківки, АВ-блокада, мозочкова атаксія і концентрація білка в СМЖ більше 1 г / л (100 мг%). Іноді очі не уражаються. Зустрічаються також низькорослість, атаксія, деменція, нейросенсорна приглухуватість, цукровий діабет, гіпотиреоз.

При синдромі Кірнс-Сейра клітини містять два типи мітохондріальних геномів – нормальний і мутантний. У мутантним геном є поодинокі делеції або дуплікації. Цю гетерогенність мітохондріальних геномів, або гетероплазмії, можна виявити за допомогою блот по Саузерн. Найбільше мітохондрій з мутантними геномами міститься в тканинах, клітини яких практично не діляться, особливо в скелетних м’язах і мозку. Однак мутації іноді виявляють також у лейкоцитах, гепатоцитах і фібробластах. Відсутність мутацій в деяких тканинах, мабуть, пояснюється нерівномірним розподілом мітохондрій між дочірніми клітинам і на ранніх стадіях ембріогенезу і переважної проліферацією нормальних клітин в швидко зростаючої тканини.

Синдром Кірнс-Сейра зазвичай не успадковується, оскільки викликають його мутації виникають в заплідненої яйцеклітини.

Хвороба, як правило, починається до 20 років і неухильно прогресує, більшість хворих помирають до 40 років. У СМЖ підвищена концентрація лактату і пірувату, а при біопсії м’язів виявляють рвані м’язові волокна. Характерні великі делеції мітохондріальної ДНК. Переважають спорадичні випадки.

синдром Пірсона

Синдром Пірсона – захворювання, обумовлене делеціями мітохондріальної ДНК. Для синдрому Пірсона, що проявляється вже в грудному віці, характерні ураження кісткового мозку (сідеробдастная анемія) і ураження екзокринної частини підшлункової залози. У деяких хворих в підлітковому віці розвивається картина синдрому Кірнс-Сейра.

Синдром Пірсона обумовлений одиничними поділками мітохондріальної ДНК.

Синдром MERRF (міоклонічна епілепсія з рваними м’язовими волокнами)

Синдром MERRF (Myoclo nic Epilepsy with Ragged Red Fibres – міоклонічна епілепсія з рваними м’язовими волокнами) – захворювання, обумовлене точковими мутаціями мітохондріальної ДНК. Синдром включає мітохондріальну міопатію, міоклонії, великі епілептичні напади, деменція, атаксію та приглухуватість; зовнішня офтальмоплегия не характерна. Як і при інших мітохондріальних хворобах, є значні індивідуальні відмінності в симптоматиці.

Синдром MERRF успадковується по материнській лінії. Найчастіше є точкові мутації гена, що кодує лізіновую тРНК мітохондрій; при цьому змінюється конформація тРНК і порушується трансляція (очевидно, на рибосомного рівні). Виявлення цих мутацій в мітохондріальній ДНК лейкоцитів або м’язи використовується в діагностиці та медико-генетичному консультуванні.

Хвороба частіше починається в дитинстві чи в молодості. Підвищена концентрація лактату і пірувату в крові і в СМЖ, в м’язової тканини є рвані м’язові волокна. Хвороба неухильно прогресує, більшість хворих помирають на третьому або четвертому десятилітті в стані важкої деменції.

У родичів по материнській лінії може бути неповна картина синдрому, в частині випадків сімейний анамнез не обтяжений. Характерні мутації, що зачіпають нуклеотиди 8344 і 8356 гена лізіновой тРНК.

Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibres – міоклонічна епілепсія з рваними м’язовими волокнами

Синдром MELAS

Gene: [0Mh3230/MTTL1] tRNA leucine 1 (mitochondrial); MELAS (myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes;

Синдром MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes – мітохондріальна енцефаломіопатія, лактацидоз і ІНСУЛЬТОПОДІБНИМ епізоди) – системне захворювання, що починається в дитинстві після нормального періоду раннього розвитку та зумовлене точковими мутаціями мітохондріальної ДНК. Хворі низькорослі, страждають повторними ІНСУЛЬТОПОДІБНИМ епізодами у вигляді геміпарезу, геміанопсіі або корковою сліпоти. Характерні повторні блювоти, туговухість, у частини хворих виникають фокальні або генералізовані напади, міоклонічні епілепсія. У важких випадках розвивається деменція і глибока інвалідизація; хворі нерідко вмирають, не досягши 20 років. Характерна ознака – лактацидоз.

Синдром MELAS може успадковуватися по материнській лінії, хоча часті спорадичні випадки. Сім’ї з великим числом хворих не описані. У 80-90% випадків виявляється мутація в 3243-му нуклеотиде гена лейціновой тРНК мітохондрій. У деяких хворих з такою ж мутацією були тільки цукровий діабет і приглухуватість.

Набагато рідше синдром MELAS викликається мутацією мітохондріальної ДНК, призводить до дефекту субодиниці MTND4 комплексу I дихального ланцюга. Виявлення мутації дозволяє уточнити діагноз, для дослідження використовують лейкоцити або м’язову тканину.

 

Comments are closed.