Лізосомні хвороби (хвороби лізосомного накопичення).

Загальна назва спадкових захворювань, пов’язаних з порушенням функції лізосом – внутрішньоклітинних органел, які здійснюють переварювання екзогенного матеріалу або відпрацьованих органел клітини за допомогою ферментів. Генетично детерміноване порушення синтезу одного або декількох ферментів лізосом призводить до накопичення в них специфічного субстрату цих ферментів. Проявляються прогресуючий відкладенням речовини певного типу (наприклад, глікогену, глікозаміногліканів (мукополісахаридів)) в клітинах різних тканин. Прикладами таких захворювань є Глікогенози, мукополісахаридози.

Хвороби накопичення ліпідів характеризуються рядом постійних ознак:

1) у тканинах накопичуються складні ліпіди, структурним компонентом яких є церамід;

2) швидкість синтезу запасаемого ліпіду порівнянна зі швидкістю його біосинтезу у здорових людей;

3) при цих захворюваннях спостерігається недолік специфічного ферменту в лізосомах, необхідного для гідролізу ліпіду;

4) ступінь зниження активності ферменту у всіх тканинах однакова. З урахуванням усіх вищевикладених ознак були розроблені спеціальні методи діагностики даних захворювань. Стало можливим також виявляти гетерозиготних носіїв дефектних генів, відповідальних за розвиток цих захворювань, і визначати сфінголіподістрофію у плода.

Лізосомні хвороби накопичення відіграли вирішальну роль у розкритті механізму сортування лізосомних гідролаз. Ці хвороби обумовлені генетичними порушеннями, в результаті яких одна або кілька лізосомних гідролаз виявляються дефектними. Нерозщеплений субстрат такий гідролази накопичується в лізосомах, що й обумовлює патологію. Зазвичай такі хвороби викликаються мутацією в структурному гені, що кодує окрему гідролаз. Найбільш важкі симптоми характеризують рідкісну форму патології, звану I-клітинної хворобою (inclusion cell disease). У таких хворих в лізосомах фібробластів відсутні майже всі гідролітичні ферменти, а відповідні нерозщеплені субстрати накопичуються в клітинах у вигляді великих “включень. I-клітинна хвороба обумовлена ​​рецесивною мутацією єдиного гена. Це означає, що вона проявляється тільки у людей, які отримали дефектні копії гена від обох батьків.

При вивченні I-клітинної хвороби виявилося, що в лізосомах всі гідролази відсутні, але в крові вони виявляються. З цього випливає, що структурні гени, що кодують їх, не пошкоджені. Аномалія в даному випадку викликана порушеннями процесу сортування в апараті Гольджі, в результаті чого гідролази замість того, щоб вступати до лізосоми, секретуються. Неправильна сортування відбувається через пошкодження або відсутності GlcNAc-фосфотрансферази. Лізосомні ферменти в таких клітинах не фосфорилюються і маннозофосфатний рецептор не може зібрати їх облямовані пухирці в транс-мережі Гольджі. Замість цього вони доставляються до клітинної поверхні і секретуються. Ті олігосахариди, які у нормальних лізосомних ферментів містили б М6Ф, перетворюються в олігосахариди “складного” типу, що містять GlcNAc, галактозу і сіалова кислоту. Це показує, що в нормі фосфорилювання манози в цис-компартменте Гольджі запобігає подальший процесинг олігосахаридів гідролаз в складні форми в проміжному компартменте Гольджі і транс-компартменте Гольджі.

Встановлено, що всі лізосомні ферменти мають загальний маркер – маннозо-6-фосфат; виділені і очищені рецептор маннозо-6-фосфату, GlcNAc-фосфотрансферази, крім того була з’ясована роль апарату Гольджі в механізмі сортування лізосомних гідролаз.

При I-клітинної хвороби лізосоми в клітинах деяких типів, наприклад, в гепатоцитах, містять нормальний набір лізосомних ферментів. Це означає, що існує й інший механізм, що направляє гідролази в лізосоми, який використовується в одних клітинах і не використовується в інших. Природа цього М6Ф – незалежного шляху в даний час невідома. Можливо, в даному випадку сортування гідролаз відбувається шляхом прямого впізнавання їх сигнальних ділянок. Подібний М6Ф-незалежний шлях існує у всіх клітинах в транс-мережі Гольджі для сортування лізосомних мембранних білків і направлення їх у ендолізосоми. Незрозуміло, чому клітці необхідний більш ніж один спосіб побудови лізосом.

Гіпертригліцеридемія є однією з ознак як хвороби Гоше, так і порушення запасання глікогену, і, як було показано, зникає після операції портакавального шунтування.

Синдром Гурлер (мукополисахаридоз типу IH)

Синдром Гурлер (мукополисахаридоз типу IH) – рідкісне спадкове захворювання, для якого характерне відкладення глікозаміногліканів (дерматансульфата і гепарансульфату) у багатьох тканинах. Часто відзначається збільшення і ущільнення печінки. При мікроскопічному дослідженні купферовскіе клітини збільшені і містять метахроматичні зернисті включення. На пізніх стадіях хвороби може розвинутися цироз печінки.

Ліпідози і дісліпопротеідеміі

Накопичення ліпідів у печінці характерно для ліпідозу (хвороби Гоше, хвороби Німана-Піка і хвороби Фабрі, або дифузною Ангіокератома) і деяких дісліпопротеідеміі – абеталіпопротеідеміі, танджерской хвороби і гиперлипопротеидемии I типу і гиперлипопротеидемии V типу.

Надлишкове відкладення глікогену в гепатоцитах

Гепатомегалія при декомпенсованому цукровому діабеті може бути пов’язана не тільки з жировою дистрофією печінки, але і з надмірним відкладенням глікогену в гепатоцитах. Така форма гепатомегалії найчастіше спостерігається у дітей і нерідко супроводжується затримкою росту, затримкою статевого розвитку, ожирінням обличчя і ожирінням тулуба (синдром Моріака). Спостережувані при цьому часті рецидиви діабетичного кетоацидозу та висока потреба в інсуліні сприяють прогресуванню ураження печінки.

Comments are closed.