Канцерогенні нітросполуки. Роль нітрозоамінів в канцерогенезі.

Інтенсивне вивчення канцерогенів цього класу почалося після 1965 р, коли Р Magee і J. Barnes повідомили про можливість індукції пухлин у щурів ДМНА. За минулі роки була доведена канцерогенність багатьох десятків нітрозосоеднненій, що опинилися здатними викликати пухлини у багатьох класів тварин, на яких вони випробовувалися. Поки не знайдено жодного виду тварин, який виявився б резистентним до цих канцерогенів Надзвичайно висока активність цих з’єднанні проявляється не тільки в широкому спектрі викликаються пухлин, але і в розвитку злоякісних пухлин після одноразового введення. Їх відкриття дозволило індукувати пухлини практично будь-якого органу і створити експериментальні моделі, які до цього вдавалося отримувати лише місцевим впливом ПАУ.

Більшість N-нітрозосоєдіненій є канцерогенами системної дії з політропи або вираженим органотропіим дією. За механізмами дії нітрозосоєдіненія поділяють на 2 групи діалкілінтрозаміни, які потребують метаболічної активації та володіють лише системною дією, і нітрозаміди (іітрозоалкілмочевііи та ін), які не потребують метаболічної активації та викликають пухлини як на місці впливу, так н у віддалених органах.

Нітрозосоедііенія вимагають активації в організмі до електрофільних сполук нітрозамііи під дією ферментів, а нітрозаміди – в результаті нефермеітатівіого взаємодії з водою.

Важливим етапом для з’ясування можливої ​​ролі нітрозо інше в розвитку пухлин людини було відкриття їх синтезу з попередників – нітритів і вторинних амінів. Реакція утворення ДМНА з диметиламина і нітриту натрію.

Слідом за демонстрацією факту освіти нітрозамінів з попередників in vitro послідували експерименти, в яких тваринам давали ие самі нітрозаміни, а їх можливі попередники, тобто нітрити в поєднанні з диметил-або діетиламін, етил-або метілмочевіной і т. д. В результаті у тварин виникали пухлини з локалізацією і частотою, характерними для відповідних канцерогенних Нітрозосполуки. Таким чином було показано, що надходження в організм ззовні нітритів і вторинних амінів може призводити до формування в ньому канцерогенних ннтрозосоедіненій
канцерогенні захворювання

Вторинні аміни можуть надходити в організм людини з білковою їжею, але можуть і утворюватися в кишечнику. Так, диметиламін, піперидин, піролідин утворюються в товстому кишечнику за допомогою наявної там бактеріальної флори з амінокислот лецитину, лізину і орнитина або аргініну відповідно. Отже, присутність в організмі людини одного з попередників – вторинного аміну – забезпечується або його синтезом в кишечнику або надходженням з їжею.

Кількість нітритів, що надходять в організм з їжею або водою, невелика. Значно більше людей споживають нітратів, які можуть бути відновлені в нітрити з допомогою кишкової флори. Нітрати часто додають, наприклад, в шинку, для придушення зростання клостридій і додання шинці червоного кольору.

Можливість синтезу нітрозамінів в шлунку людини доведена прямими дослідженнями випробуваному давали пролін (як вторинний амін) і овочевий сік з високим вмістом нітратів, після чого в його сечі виявляли неканцерогенними нітрозамін – нітрозопролін. Введення аскорбінової кислоти запобігає синтез нітрозопроліна.

ДМНА був знайдений в смаженої шинки в концентрації 1-10 мкг / кг, а нітрозопнрролідін (НП) – в концентрації 10-50 мкг / кг Особливо більші кількості ннтрозосоедіненій знайдені в їжі, що містить нітрити Людина, що з’їдає щодня 100 г смаженої шинки, споживає 1 мкг ДМНА і 5 мкг НП, а викурює 20 сигарет – 2 мкг НДМА і 3 мкг N-нітрозонорнікотіка (ННН). У значних кількостях ДМНА був знайдений в атмосферному повітрі в районі заводу, де це речовина використовувалася на виробництві. У невеликих кількостях нітрозосоєдіненія виявляють у грунті. Хоча їхня присутність там і не представляє небезпеки для здоров’я людей, ио свідчить про дуже широке поширення цих сполук у навколишньому середовищі. У великих кількостях нітрозаміни містяться в деяких гербіцидах і лікарських препаратах.

Після прийому сніданку було відзначено значне підвищення концентрації нітрозамінів в крові, яке не могло бути пояснено невеликою їх кількістю в їжі. Іншою цікавою особливістю було виявлення «фонового» рівня нітрозамінів в крові, якого вдавалося уникнути, якщо випробувані протягом однієї доби перебували на дієті з високим вмістом аскорбінової кислоти і низьким вмістом нітрітовнітратов. Таким чином, освіта нітрозамінів в організмі людини, мабуть, відбувається постійно або, принаймні, не є якимось винятковим подією.

Особливо цікаві так звані тютюнові нітрозаміни, т е канцерогени, що утворюються в результаті нітрозування нікотину тютюну при його зберіганні або обробці. Ці канцерогени (норнітрозонікотін, нітрозоанабазін та ін) містяться в жувальний тютюн у величезних кількостях (мг / кг, т е мінімум в 1000 разів більше змісту, наприклад, ДМНА в шинці). З їх дією імовірно пов’язують розвиток пухлин слизових оболонок порожнини рота головним чином у країнах Азії, де звичка жувати тютюн широко поширена. В експерименті тютюнові канцерогени також викликають пухлини слизових оболонок порожнини рота і стравоходу незалежно від шляху їх введення. Ці канцерогени містяться я в тютюновому димі, але в значно менших кількостях. Оскільки в жувальному тютюні інші канцерогени присутні в мінімальних кількостях, розвиток пухлин від жувального тютюну можна розглядати в якості докази канцерогенності нітрозосоєдіненій для людини.

Нітрозосоєдіненія впливають практично на всю людську популяцію Найбільш важливий їх джерело – це ендогенний синтез в організмі з харчових амінів і нітритів Інші джерела куріння, активне чи пасивне; деякі сорти пива, лікарські препарати (наприклад, амідопірин)

Прямих доказів канцерогенності нітрозосоедіменій для людини зараз немає. Те, що нітрозосоєдіненія канцерогенні для людини, свідчать наступні непрямі факти зміни в печінці людей при отруєнні ДМНА подібні до тих, які спостерігають у тварин, що піддалися дії ДМНА, активація ДМНА в тканинах людини призводить до алкіліроваіню ДНК по тим же положенням, що і в тканинах тварин , чутливих до дії ДМНА, в тому числі і по гуанін. Однак репарація алкілгуанніа в печеін людини вище, ніж в печінці тварин, що, можливо, свідчить про стійкість цієї тканини до канцерогенному дії ДМНА.

Comments are closed.