Кальцінейрін і сигнали гіпертрофії серцевого м’яза.

Механізм перетворення сигналів гіпертрофії допомогою кальцінейріна в кардіоміоцитах, включає, як вважається, активацію кальцінейріна у відповідь на сигнали, що діють за допомогою внутрішньоклітинного Ca2 + (Molkentin та ін, 1998). Було показано, що кальцінейрін дефосфорилюється NFATc4, що переміщається потім в ядро, де він асоціює з сердечноспеціфіческім, що містить цинкові пальці транскрипційних факторів GATA4, що призводить до активації генів серця плода і гіпертрофії в якості відповіді (Рис 1).

Сайти зв’язування GATA4 містяться в контрольних областях численних генів, які активуються в гіпертрофованих кардіоміоцитах. Об’єднання активованого NFATc4 з GATA4 забезпечує можливий механізм конвергенції сигналу Ca2 + і регуляції генів серця, що обумовлює основу процесу гіпертрофії міоцитів.

Що змушує припускати залучення кальцінейріна в процес гіпертрофії кардіоміоцитів? Не існує розбіжностей з приводу того, що активоване кальцінейрін здатний індукувати гіпертрофований ріст кардіоміоцитів in vitro, а також щодо того, що експресія постійно активної форми в серцях трансгенних мишей призводить до прогресивної гіпертрофії міокарда з подальшим розширенням, серцевою недостатністю і смертю в послідовності, що нагадує звичайну клініку при гіпертонії або вадах клапанів у людини (Molkentin та ін, 1998).

Тим не менш, було показано, що безліч сигнальних механізмів стимулюють серцеву гіпертрофію, що наводить на роздуми про те, що гіпертрофія може представляти собою загальний відповідь на будь-який різновид стимуляції росту або навантаження на серце (огляд Chien, 2000).

Активована форма NFATc4 з отстутствие сайтами дефосфорілірованія кальцінейріна також здатні індукувати гіпертрофію кардіоміоцитів, імітуючи дію активованого кальцінейріна, проте, це ще не є доказом того, що NFATc4 являє собою основну транскрипційних мішень, за допомогою якої сигнали гіпертрофії направляються in vivo. Необхідно підкреслити, що вищенаведені дослідження, як і більшість досліджень в даній області, припускають сверхекспрессію постійно активних сигнальних молекул під управлінням сильного промотора гена важкого ланцюга альфа-міозину, який імовірно перевищує ефект фізіологічної стимуляції, що приводить до можливої ​​втрати специфічності.

Додаткове підтвердження ролі кальцінейріна в процесі росту кардіоміоцитів було отримано в результаті досліджень, що показали, що CsA і FK-506 можуть блокувати гіпертрофние реакції в неонатальних кардіоміоцитах, піддаються впливу певних агоністів гіпертрофії. Аналогічно, інгібітор кальцінейріна білок Cabin / Cain може здійснювати скасування гіпертрофной реакції кардіоміоцитів in vitro (Taigen та ін, 2000).

Нарешті, систематична доставка CsA або FK-506 у деяких (але не у всіх) ліній страждають гіпертрофією трансгенних мишей може запобігти серцеву патологію або, щонайменше, зробити її частково оборотною (Sussman та ін, 1998).

Здатність CsA до блокування гіпертрофії in vivo у відповідь на перевантаження, один з найбільш потужних і клінічно прийнятних варіантів стимуляції росту серця, стала предметом інтенсивних дебатів. Деякі дослідження, проведені на гризунах, свідчать про частковій або повній блокаді гіпертрофії з подальшим стисненням аорти.

Однак, інші дослідження говорять про менший ефект CsA при цій формі гіпертрофії (Chien, 2000). Той факт, що у перенесли трансплантацію пацієнтів, підтримуваних за допомогою CsA, може розвиватися серцева гіпертрофія, підлив масла у вогонь дискусії.

Ведеться також полеміка з приводу можливого зростання ферментативної активності кальцінейріна, спостережуваної за допомогою біопсії як у людей з гіпертрофією, так і у пацієнтів з серцевою недостатністю (Tsao та ін, 2000).

Все зростаюча сукупність нещодавно отриманих даних показує, яким чином ефект кальцінейрін-залежного механізму посилює активність паралельних сигнальних шляхів серцевої і скелетної мускулатури і, в свою чергу, посилюється ними. Внаслідок безперервної активності кальцінейріна в серці трансгенних тварин активуються специфічні форми протеїнкінази C та c-Jun-термінальної протеїнкінази (De Windt та ін, 2000). Іншим особливо сильним і істотним взаємодією є спільна дія, кальцій-кальмодулін-залежної протеїнкінази (CaMK) і кальцінейріна, здійснюване для управління генної експресією і процесами перебудови в міоцитах серця, так само, як і в міоцитах скелетних м’язів, за допомогою механізмів, направляючих транскрипційні фактор MEF2 (Passier та ін, 2000; Wu та ін, 2000).

У відсутності індукують стимулів білки MEF2 зв’язуються з подібними мотивами впізнавання в межах елементів промотора / енхансери генів-мішеней, але не здатні до ефективної активації транскрипції зважаючи асоціації з транскрипційних репрессорнимі білками сімейства деацетілази гістонів (HDAC, особливо HDAC4 і HDAC5, Рис 1). Латентна транскрипційних активність MEF2 може бути замаскована активністю CaMK допомогою руйнування комплексів MEF2: HDAC (Lu та ін, 2000).

CaMK являє собою потужний індуктор гіпертрофії серця, діючий спільно з механізмом кальцінейріна / NFAT для порушення особливо глибокого гіпертрофного відповіді (Passier та ін, 2000).

Comments are closed.