Кадхеріни: введення.

Кадхеріни – це сімейство трансмембранних кальційзалежних глікопротеїнів, що здійснюють адгезивні міжклітинні контакти [Gumbiner, BM (1996), Honn, K.V., and Tang, D.G. (1992), Jiang, W.G. (1996), Shiozaki, H. et al. (1996)].

Кадхеріни поділяються на кілька субкласів: кадхеріна, що здійснюють контакти типу “зона злипання” (z. adhaerence). Це Е-кадхерін (епітеліальний кадхерін, увоморулін, L-CAM), Р-кадхерін (плацентарний кадхерін), N-кадхерін (нейральні кадхерін або A-CAМ), V-кадхерін (ендотеліальний кадхерін) і деякі ін;

– Кадхеріни, що здійснюють десмосомальние контакти (maculae adhaeraece). Це десмоколлін I, десмоколлін II і десмоглеін [Honn, KV, and Tang, DG (1992)].

Подібно інтегринів кадхеріни володіють внутрішньоклітинними доменами, які через ланцюг взаємопов’язаних цитоплазматичних білків зв’язуються з цитоскелетного структурами контактують клітин. Так, кадхеріни зони злипання зв’язуються з Актинові мікрофіламентів через альфа-Катенін, бета-Катенін і гамма-Катенін (плакоглобінамі) і деякі інші білки (рис. 2), а десмосомальние кадхеріни зв’язуються з проміжними філаментах через плакоглобін і десмоплакіни.

Клітини хребетних експресують один або більше типів кадхерінів, кожен з яких кодується окремим геном; для певного типу клітин характерний певний набір експрессіруемих кадхеріна; на даний момент відомо близько дюжини типів кадхеріна. Кадхеріни – основні молекули міжклітинної адгезії, що утримують клітини разом в ранніх ембріональних тканинах. Кадхеріни однієї клітини зв’язуються з кадхеріна того ж типу сусідньої клітки (гомофільний механізм). Більшість кадхеріни являють собою один раз перетинають плазматичну мембрану глікопротеїни (700-750 амінокислот) (ріс.cadherin).

Велика позаклітинна частина поліпептидного ланцюга зазвичай згорнута в п’ять доменів (близько 100 амінокислот кожен), частина з яких гомологична і містить кальцій-зв’язуючі сайти. У відсутність кальцію кадхеріна зазнають велику конформаційну перебудову і, в результаті, швидко деградує протеазами. Позаклітинний домен, найбільш віддалений від плазматичної мембрани, вважають, опосередковує міжклітинну адгезію; в цьому процесі, ймовірно, бере участь послідовність His-Ala-Val цього домену. [Vermeulen, S. et al. (1996)].

Цитоплазматичний С-кінець трансмембранного кадхеріна взаємодіє з актинових цитоскелетом через внутрішньоклітинні прикрепляющие білки, включаючи три Катенін. (Альфа-Катенін структурно споріднений вінкуліну). Ті кадхеріна, які локалізовані в десмосоми, взаємодіють з проміжними філаментах через інші внутрішньоклітинні прикрепляющие білки і мають інший цитоплазматичний домен.

Кадгеріни спочатку синтезуються як попередники, і тільки після процесингу білка вони набувають адгезійні властивості. З попередником кадгеріна в ЕПР першого пов’язують Катенін-бета, а Катенін-альфа і Катенін-гамма приєднуються до комплексу пізніше, під час процесингу молекули.

Раніше на підставі даних співосадження анкіріна і кадгеріна Е передбачалося, що анкірін може взаємодіяти з цитоплазматичних доменом кадгеріна Е [Luna EJ and Hott A.L., 1992, Nelson W.J. et al., 1990]. Однак прямого зв’язування рекомбінантного цитоплазматичного домену кадгеріна Е ні з еритроцитарних, ні з нирковим анкіріном виявлено не було. Тому передбачається, що зв’язок анкіріна з кадгеріном Е опосередковується рядом інших білків (спектрин, актин і Катенін) [Devarajan P. et al., 1994].

Кадхеріни можуть опосередковувати не тільки гомотіпіческую (епітелій-епітелій), але і гетеротіпіческую міжклітинну адгезію (кератіноціт-меланоцит, кератіноціт-клітина Лангерганса та ін.)

Регульована експресія кадхерінів і катенінів відіграє важливу роль у морфогенезі, контролюючи мобільність клітин і формування клітинних пластів в ембріогенезі і при регенерації. Посттрансляционной регуляція Е-кадхерін-катенінового комплексу забезпечується фосфорилюванням по тирозину бета-катенін. Таке фосфорилування здійснюється завдяки активації подмембранной тірозіновой протеїнкінази src (pp60src) або задіювання трансмембранних рецепторів факторів росту – EGF, PDGF або “розсіюючого фактора”. Передбачається, що в передачі сигналу від подмембранной протеїнкінази src і від EGF-або PDGF-рецепторів головну роль грає прямо пов’язаний з цитоплазматичних доменом Е-кадхеріна білок р120cas, що є субстратом для протеїнкінази src [Vermeulen, S. et al. (1996), Hinck, L. et al. (1994), Mareci, M. et al. (1996)]. Зміни в фосфорилювання бета-катенін призводять до зниження функції Е-кадхерін-катенінового комплексу (можливо, через порушення взаємодії кадхеріна з іншими білками контакту і з цитоскелету) і до послаблення міжклітинної адгезії.

Стійка дестабілізація міжклітинних контактів є основою інвазії та метастазування. Дестабілізація кадхерін-опосередкованих контактів може бути обумовлена ​​дією онкогенів, таких як src, erbB або met, продукти яких, володіючи протеінкіназной активністю, викликають гіперфосфорілірованіе бета-Катенін [Vermeulen, S. et al. (1996)].

Сімейство кадгерінов включає декілька представників. Спорідненість тканеспеціфічних кадгерінов встановлено генетичними та біохімічними дослідженнями.

Позаклітинні домени Е-кадгерінов (епітеліальних кадгерінов), взаємодіючи один з одним, забезпечують зчеплення між епітеліальними клітинами і, таким чином, структурну цілість епітелію.

Внутрішньоклітинні домени кадгерінов пов’язані з цитоплазматичними білками катенінів, а ті, в свою чергу, – з цитоскелету. Міцність зчеплення між клітинами регулюється міжбілкового взаємодіями, фосфорилюванням тірозінових залишків і міжклітинними сигналами.

Comments are closed.