ІЗСД: гіпотеза про генетично-обумовленою неадекватності реакцій B-клітин на токсини і віруси.

Одна з найбільш поширених гіпотез (Nerup L, Lenmark А., 1981; Bottazzo G., et al., 1983; Bottazzo G., 1984; Eisenbarth G., 1986), полягає в тому, що спадково обумовленої є неадекватність реакцій B- клітин на деякі токсини і / або віруси, чому при експозиції з ними частина B-клітин руйнується.

В результаті уламки B-клітин виявляються в циркуляції і вступають в контакт з клітинами імунної системи. Якісь з антигенних епітопів цих уламків можуть ставитися до “забар’єрної”, тобто невідомим імунній системі, а значить сприйматися нею як чужорідні і викликати розвиток захисної імунної реакції, в ході якої в острівцях з останками B-клітин скупчуються макрофаги, мононуклеари , а також Т-і В-лімфоцити, тобто утворюються типові для ІЗСД інсуліта. Слідом за розвитком реакції клітинного імунітету з’являються маркери гуморального – антитіла, як до “забар’єрної” епітопів уламків В-клітин, так і до їх епітопів, давно відомим імунній системі як “свої”. Освіта ауАТ відбувається тому, що фрагмент уламків, що несуть обидва типи епітопів можуть грати ту ж роль, що і імуногенні носії, з якими зшивають не володіють власною імунною активністю речовини – гаптени, при необхідності отримання антитіл до гаптенів. При цьому, мається на увазі, що і в однієї людини і, тим більше, у різних людей, ауАТ повинні бути гетерогенними, тому що, по-перше, антігенспеціфічность їх визначається суто випадковими поєднаннями “забар єрні” і “своїх” епітопів антигенів В- клітин, по-друге, спрямованість та інтенсивність імунної відповіді на будь епітоп будь-якого антигену знаходяться під контролем Ir-генів і мають значні індивідуальні варіації (Bersofsky J., 1985; Dodet В., 1988).

Неадекватність реакції В-клітин може полягати не тільки в їх загибелі, але і в експресії і появі на їх поверхні якихось нетипових аутоантігенов (ауАГ), зокрема, антигенів I і II класів ГКГС (Bottazzo G., et al., 1983 ).

У нормі ауАГ останнього типу експресуються тільки іммунекомпетентнимі клітинами, тому що вони беруть найактивнішу участь в “уявленні антигену”, тобто процесі, де для імунної системи визначаються особливості (детермінанти) тієї речовини, яка необхідно зруйнувати і видалити з організму . Поява антигенів II класу ГКГС на неімунних B-клітинах повинно вести їх до подання антигенів власної поверхні, і, в кінцевому підсумку, до провокації імунної атаки на самих себе. У цьому варіанті специфічність ауАТ буде залежати від, найімовірніше, чисто випадкового розташування природних ауАГ B-клітин і антигенів II класу ГКГС на мембрані, а значить, ауАТ також повинні бути гетерогенними.

Який би з цих двох можливих варіантів зриву імунологічної толерантності не був реалізований, поява в циркуляції ауАТ до природних антигенів В-клітин, що експонуються на їх поверхні, і ауто-В-реактивних Т-лімфоцитів (що є обов’язковим етапом розвитку будь імунної реакції, попереднім появи антитіл), призводить до поширення імунної агресії на нормальні B-клітини і, в кінцевому підсумку, їх відторгненню і тотальної загибелі.

Слід особливо підкреслити, що ця гіпотеза не розглядає маркери антіостровкових гуморального імунітету як носії конкретної інформації, за допомогою якої можна виявити безпосередній зв’язок між впливом, індукованих діабет, і генетичною схильністю до захворювання, оскільки специфічність анти-В-клітинних ауАТ формується в значній мірі випадково . По суті, ауАТ до будь специфічним для B-клітин антигенів можуть вказувати тільки на те, що ці клітини стали об’єктом, що привертає увагу імунної системи, причому ризик розвитку ІЗСД зростає при появі ауАТ до антигенів поверхні B-клітин, особливо, якщо такі ауАТ є В-цитотоксичними або пригнічують функціональну активність B-клітин.

Дійсно, деякі положення цієї гіпотези мають фактичні підтвердження:

1) Відомі кілька досить вибірково діючих В-цитотоксинов – аллоксан і деякі інші похідні сечової кислоти, використовуваний для боротьби з гризунами препарат з комерційною назвою “вакор” і стрептозотоцин (СТЦ). В експериментах на тваринах за допомогою СТЦ вдається моделювати СД, що супроводжується аутоімунними феноменами (Rossini A., et al., 1984; Itoh M., et al., 1984; Ziegler M., et al., 1984);

2) Ряд панкреотропних вірусів проявляє діабетогенний властивості. До них відносяться два серотипу вірусів сімейства Picornaviridae – Коксакі В4 (К-В4) та енцефаломіокардіта-D (EMC-D), один безіменний вірус сімейства Retroviridae і два серотипу вірусу сімейства Reoviridae – Reo-1 і Reo-3. Діабетогенний цих вірусів була неодноразово показана в експериментах на тваринах (Yoon J., et. Al., 1978; Onodera T., et. Al., 1978; Leiter E., et al., 1986);

3) Сироватки діабетиків в ранній клінічній стадії захворювання часто містять антитіла до білків вірусів першого і останнього сімейств, що свідчить про контакти хворих з цими патогенами до прояву клініки ІЗСД (Gamble D., et al., 1969);

4) Віруси серотипу К-В4 були знайдені в ізолятах ПЖ дітей зі свежевиявленним ІЗСД (Yoon J., et. Al. J979).

Таким чином, здається ймовірним, що панкреотропние віруси можуть індукувати не тільки експериментальний діабет у тварин, але і спонтанний ІЗСД у людей;

5) Було показано, що в острівцях з інсуліта, але не в сусідніх з ними непошкоджених острівцях, B-клітини хворих зі свежевиявленним ІЗСД експресують ряд ауАГ I класу ГКГС в аномально високому рівні і, крім того, не властиві B-клітинам ауАГ II класу ГКГС (Bottazzo G., el al., 1985; Foulis A., et al., 1987).

Передбачається, що ці аномалії може індукувати гамма-інтерферон, секретується інфільтрує острівці імунними клітинами, т. к. викид гамма-інтерферону є необхідною складовою розвитку захисної антивірусної імунної реакції. Однак, прямих підтверджень того, що саме гамма-інтерферон викликає експресію аномальних ауАГ на B-клітинах в даний час не є. Цікаво, що аномальна експресія ауАГ II класу ГКГС, крім В-клітин, була виявлена ​​на тиреоцитів при розвитку аутоімунних захворювань щитовидної залози (Davies Т., Picсinini L., 1987), отже, такий спосіб зриву імунологічної толерантності може бути схожим при різних аутоімунних ендокрінонатіях;

6) Нарешті, антитіла до ауАГ B-клітин у хворих ІЗСД, як правило, виявляються гетерогенними, а склад популяцій ауАТ індивідуально варіабельний (Assan R., et al., 1988; Mandrup-Poulsen Т., Nerup I., 1990; Ziegler R., Eisenbarth G., 1990).

З іншого боку, є ряд даних, не узгоджуються з деякими положеннями цієї гіпотези:

1) B-Цитотоксичність ні аллоксана, ні СТЦ не має індивідуальної варіабельності, в експериментах вони ушкоджують В-клітини всіх отримали відповідну дозу препарату тварин різних видів і ліній, отже реакція В-клітин на ці сполуки не контролюється генетично. Найбільш імовірною причиною виборчої токсичності цих сполук є руйнування ними системи антиоксидантного захисту B-клітин, більш, ніж інші, чутливих до ушкоджувальної дії вільних радикалів кисню. Як відомо, всі ці отрути здатні активувати та / або запобігати інактивації вільних радикалів кисню (Кондратьєв Я., 1984). Крім того, всі вони не належать до числа легкодоступних харчових токсинів, тому навряд чи вірогідні випадки спонтанного ІЗСД у людей, пов’язані з їх діабетогенний дією;

2) Широкі епідеміологічні дослідження не виявили зв’язку між поражаемостью населення панкреотропнимі вірусами і захворюваністю ІЗСД (Hierholzer J., Farris W., 1974; Dippe S., et al. 1975);

3) Було виявлено, що діабетогенний віруси сімейства Picornaviridae здатні викликати тотальну загибель B-клітин без підключення імунної системи (Yoon J., et al., 1986). Крім того, пікорнавіруси відрізняються широкою різноманітністю серотипів, більшість з яких не тільки не володіє діабетогенний дією, а, навпаки, може служити протекторами індукованого патогенними серотипами діабету. Так, серотип EMC-D викликає діабет у 100% заражених їм мишей, але якщо тварини були попередньо інфіковані недіабетогенним серотипом того ж вірусу – ЕМС-В, то викликати діабет за допомогою EMC-D вже не вдається (Yoon J., et al. , 1980; Notkins A., Yoon J., 1982);

4) Попередня маніфестації діабету експресія ретровірусу була знайдена тільки в B-клітинах мишей лінії C57BI/KsJ/db/db – однієї з моделей спадкового діабету, але всі вжиті спроби виявити присутність ретровірусів в B-клітинах людей в предіабетіческом періоді і у хворих зі свежевиявленним ІЗСД або в хронічному періоді захворювання були марні. При цьому, вважається недоведеним, що зрив імунологічної толерантності до B-клітинам у C57BI/KsJ/db/db-мишей викликається саме експресією ретровірусу. Більш того, відомо, що тривала експресія жодного з багатьох добре вивчених ретровірусів людини або тварин не супроводжується цитотоксичними ефектами. Ці віруси не викликають загибель клітин-господарів, навпаки, їх експресія, як правило, призводить до неопластичних ефектам, посилюючи неконтрольовану імунною системою проліферацію клітин, що веде до онкологічних захворювань. Ця найбільш типова риса біології ретровірусів – вислизати від контролю імунної системи, забезпечує їх існування в геномі хазяїна і унікальну для вірусів можливість вертикальної передачі інфекції, тобто спадкоємство її за законами Менделя (REO-1 і REO-3) здатні викликати експериментальний діабет , що супроводжується характерними для ІЗСД аутоімунними феноменами: уражені вірусами острівці інфільтрує мононуклеарними імунними клітинами, при цьому, за даними електронної мікроскопії та імунофлюоресцентний аналізу, деструкції піддаються виключно B-клітини, тоді як інші клітинні популяції острівців залишаються неушкодженими (Onodera Т., et al. , 1978).

Слідом за інсуліта у більшості тварин з’являються ауАТ проти інсуліну та інших антигенів B-клітин, після чого автоімунна агресія поширюється на нормальні, не уражені вірусом острівці. В кінцевому підсумку – рівень інсуліну падає, виникає интолерантность до глюкози, тобто маніфестує діабет. Однак, у більшості тварин поряд з ауАТ до антигенів B-клітин, в циркуляції виявляються ауАТ до гормону росту і деяким антигенів клітин гіпофіза, а розвиток діабету поєднується з розвитком карликовості, тобто панкреотропние віруси цього сімейства здатні індукувати розвиток аутоімунних поліендокрінопатіі.

Генетичні дослідження вірусів RE01 і RE03 показали, що виникнення аутоімунної реакції на інсулін і гормон росту обумовлена ​​виключно природою одного з вірусних генів – гена S1, продуктом якого є білок s1, експоновані на поверхні віріона.

Протівогормональние ауАТ утворюються тільки в тих випадках, коли ген S1 патогенного серотипу походить від вірусу REO-1 (Onodera Т., et al., 1981).

Детально механізм зриву імунної толерантності білком S-1 не досліджений, але те, що це визначається генотипом вірусу, а не генетично обумовленої нормою реакції B-клітин на інфікування панкреотропнимі реовирусами, не відповідає вихідному положенню цієї поширеної гіпотези.

Суперечливість накопичених фактів спонукає інтерпретувати їх більш узгоджено, а нові інтерпретації, в свою чергу, стимулюють до додаткових досліджень. Так, не виключено, що докладне вивчення структури вірусного білка S1 дасть аргументи на користь однієї з двох інших активно розробляються останнім часом концепцій про причини зриву імунологічної толерантності до ауАГ, що виникає при аутоімунних захворюваннях.

Comments are closed.