ІЗСД: докази генетичної схильності до ІЗСД.

Докази генетичної схильності до ІЗСД:

– Конкордантность по ІЗЦД у однояйцевих близнят набагато вище, ніж в двояйцевих

Високий ступінь конкордантности захворюваності ІЗСД у монозиготних близнюків – 35%, при тому, що ризик його в популяції складає лише 0, 5% (Olmos P., et al., 1988), говорять про високу спадкової схильності до ІЗСД.

– У найближчих родичів хворих ризик ІЗСД суттєво підвищено; якщо серед білого населення США ризик ІЗСД становить 0,2-0,4%, то у рідних братів і сестер хворих ІЗСД він дорівнює приблизно 5%; ризик у дітей хворих ІЗСД становить 5%, якщо хвора мати, і 6%, якщо хворий батько;

– Якщо один з однояйцевих близнюків хворий ІЗСД, то ризик для іншого близнюка досягає 30-50%;

– Існують алелі генів HLA-DR,-DQ і-DP, обумовлюють схильність або резистентність до ІЗСД;

– Виявлено кілька інших генів схильності до ІЗСД, що не відносяться до області HLA.

ІЗСД і гени системи HLA: зв’язок між ними

По-перше, у хворих з однієї сім’ї виявляються одні й ті ж фенотипи і аллели HLA.

По-друге, одні й ті ж алелі HLA виявляються у хворих ІЗСД і в окремих етнічних групах:

– В осіб білої раси, хворих ІЗСД, частіше зустрічаються аллели HLA-DR3 і-DR4, причому особливо часто хворіють гетерозиготний HLA-DR3/DR4; генотип HLA-DR3/DR4 виявляється у 40% хворих ІЗСД (у порівнянні з 3% серед населення ); більше 95% хворих ІЗСД мають алелі HLA-DR3,-DR4 або -DR3/DR4; навпаки, аллели HLA-DR2 і-DR5 рідко виявляються при ІЗЦД;

– Ризик ІЗСД залежить від наявності певних алельних варіантів гена HLA-DQB1; варіант DQB1 * 0602 (часто зустрічається в поєднанні з DR2) обумовлює резистентність до ІЗСД, тоді як DQB1 * 0201 (поєднується з DR3) і DQB1 * 0302 (поєднується з DR4) підвищують ризик ІЗСД; та

– Аутоімунна реакція проти бета-клітин може бути викликана змінами структури глікопротеїдів HLA класу II, зокрема – глікопротеїдів DQбета1, кодованого геном HLA-DQB1; показано, що у носіїв алелей DQB1, що кодують DQбета1 з аспарагінової кислотою в положенні 57 (Асп57), ризик ІЗСД низький, а у носіїв алелей, які кодують DQбета1 із заміною Асп57 на інші амінокислоти, ризик ІЗСД значно підвищений.

Запропоновано кілька гіпотез, що пояснюють, яким чином зміни продуктів генів HLA-DQ впливають на сприйнятливість до ІЗСД. Як приклад – дві гіпотези, що стосуються ролі глікопротеїдів DQбета1.

Перша гіпотеза припускає, що як і всі глікопротеїди HLA класу II, DQбета1 бере участь у поданні аллоантігенов і аутоантігенов лімфоцитам CD4 (Т-хелперів); представляється антиген зв’язується з певною ділянкою DQбета1; в ділянці зв’язування в положенні 57 може знаходитися аспарагінова кислота (Асп57) або неполярні амінокислоти – валін або серин; можливо що при заміні Асп57 на неполярні амінокислоти зв’язування антигену стає занадто міцним; внаслідок імунну відповідь на антиген посилюється.

За другою гіпотезою гени схильності до ІЗСД можуть кодувати HLA класу II, що володіють занадто низькою спорідненістю до антигенів бета-клітин; в таких випадках не формується толерантність до цих антигенів, оскільки вони не представляються імунній системі.

ІЗСД: діабетогенний локуси

Гени, що обумовлюють схильність до ІЗСД крім перерахованих у попередньому розділі (див. “ІЗСД і гени системи HLA: зв’язок між ними”), розташовуються на різних хромосомах або в різних областях однієї і тієї ж хромосоми. Області хромосом, що містять гени, пов’язані з ІЗЦД, прийнято називати діабетогенний локусами. Для хворих і осіб з високим ризиком ІЗСД характерні певні варіанти або комбінації генів у діабетогенних локусах, які виявляються методами молекулярної генетики.

Відомо вже більше 10 діабетогенних локусів. Три приклади з них:

– Локус ІЗСД1 (6р21) – це частина області HLA. Локус ІЗСД1 включає гени HLA-DP,-DQ і-DR; гени ТАР і LMP (контролюючі процесинг антигенів у антиген-що представляють клітинах) і гени факторів некрозу пухлин альфа і бета;

– Локус ІЗСД2 (11р15) – це промоторні область гена інсуліну;

– Локус ІЗСД12 (2q) містить ген CTLA-4 (білка, що активує цитотоксичні Т-лімфоцити). ІЗСД: зв’язок з уродженими дефектами тімусаІЗСД: генетичні дослідження

Comments are closed.