ІНЦД: етіологія ІНЦД, загальні відомості.

Деякі форми ІНЦД обумовлені дефектами одиничних генів, які і є безпосередньою причиною хвороби. Частка таких моногенних форм ІНЦД серед усіх випадків захворювання невелика (10-15%). Більшість форм ІНЦД має полігенну природу. Певні поєднання генів обумовлюють схильність до хвороби, а її розвиток і клінічний прояв визначаються такими факторами, як ожиріння, неправильний режим харчування, малорухливий спосіб життя і стрес.

ІНЦД: генетика

Докази генетичної обумовленості ІНЦД:

– Ризик ІНЦД у найближчих родичів хворих у середньому становить 40%, що говорить про сімейний характер цього захворювання; у дітей хворих ризик становить 50%, якщо хворий батько, і 35%, якщо хвора мати; конкордантность по ІНЦД у однояйцевих близнят досягає 80% ;

– В деяких етнічних групах розповсюдженість ІНЦД надзвичайно висока; наприклад, серед жителів острова Науру (Мікронезія) вона становить 40%, а серед індіанців Піма (Арізона, США) перевищує 50%; в таких популяціях проводяться дослідження, мета яких – виявити гени або комбінації генів, що обумовлюють високий ризик ІНЦД;

– Існують етнічні групи з дуже низькою поширеністю ІНЦД, наприклад, сільські жителі Папуа – Нова Гвінея не хворіють ІНЦД; припускають що в таких популяціях відсутні гени схильності до ІНЦД.

При пошуку генів ІНЦД виходили з таких передумов. Причини метаболічних порушень при ІНЦД – інсулінорезистентність і відносний дефіцит інсуліну. Отже, повинні існувати як мінімум 2 типу генетичних дефектів. Дефекти першого типу викликають інсулінорезистентність або ожиріння, що приводить до інсулінорезистентності. Дефекти другого типу служать причиною зниженої секреторної активності бета-клітин або їх нечутливості до гіперглікемії. Популяційні і сімейні молекулярно-генетичні дослідження виявили кілька мутацій, що лежать в основі моногенних форм ІНЦД, але виявити гени, що обумовлюють полігенні форми ІНЦД, поки не вдалося.

Моногенні форми ІНЦД обумовлені мутаціями генів, що контролюють секрецію інсуліну, енергетичний обмін в бета-клітинах і обмін глюкози у тканинах-мішенях інсуліну. До моногенних форм ІНЦД відносяться юнацький ІНЦД (MODY) і деякі варіанти цукрового діабету з мітохондріальних спадкуванням. Юнацький ІНЦД успадковується аутосомно-домінантно і проявляється у віці 5-30 років. На частку цієї форми припадає близько 15% всіх випадків ІНЦД. Характерні ознаки юнацького ІНЦД: порушення стимульованої секреції інсуліну, помірна гіперглікемія натще, відсутність кетонемії та ДКА, відсутність інсулінорезистентності та ожиріння. Більшість хворих не потребує медикаментозного лікування.

Що стосується полігенних форм ІНЦД, запропоновані дві гіпотези, що пояснюють генетичну природу “класичного” ІНЦД. Згідно з першою гіпотезою, існують множинні генетичні дефекти, що викликають ІНЦД або обумовлюють схильність до нього. Згідно з другою гіпотезою, “класичні” форми ІНЦД обумовлені не мутаціями, а змінами рівня експресії генів, що контролюють секрецію інсуліну і дію інсуліну на тканини-мішені. В обох випадках для виникнення ІНЦД вимагається вплив негенетических факторів, в тому числі факторів зовнішнього середовища.

ІНЦД: мутації гена інсуліну

Єдиним типом порушення секреції інсуліну, при якому функціональні аномалії B-клітин однозначно доведені, є якісний тип. Зрозуміло, що секреція інактивованого гормону може відбуватися тільки через дефекти продукує його системи. Одним з таких дефектів можуть бути мутації гена інсуліну, виявлені при ІНЦД з гіперінсулінемія, зокрема, М. Ханеда із співробітниками (Наneda M., et al., 1984).

Ця група дослідників виявила точкову мутацію в положенні 24 генної послідовності, що кодує В-ланцюг інсуліну, тобто заміну ТТС на TСС. В результаті цієї заміни в ділянці зв’язування гормону з рецептором замість залишку фенілаланіну присутній залишок серину, що істотно знижує активність інсуліну. Автори виявили цю мутацію у членів однієї сім’ї, в якій вона спостерігалася в трьох поколіннях.

Різні успадковані зміни в структурі молекули інсуліну, обумовлені мутаціями гена цього гормону, знаходили й інші дослідники ІНЦД (Таger IL, 1984; Elbein S., et al., 1985; Shibasaki Y., 1985), але, як правило, в поодиноких випадках у членів кількох сімей.

 

В цілому при ІНЦД такі молекулярні аномалії B-клітин вкрай рідкісні, оскільки, найімовірніше, більшість мутацій гена інсуліну відноситься до летальних.

 

Comments are closed.