Інтегріни тромбоцитів.

В реакціях адгезії тромбоцитів взаємодія клітин з білками плазми крові і позаклітинним матриксом здійснюється за допомогою специфічних рецепторів поверхні клітин, більшість з яких належить до сімейства гетеродімерних білків – інтегринів, що складаються з однієї альфа – (130-200 кДа) і однієї бета-субодиниці (90 – 130 кДа).

У крові людини відомо 12 альфа-субодиниць і 7 бета-субодиниць. Альфа-субодиниці взаємодіють з певними бета-субодиницями. Кожен альфа-бета інтегрінових комплекс має особливої ​​лігандних специфічністю. Тромбоцити містять, принаймні, 5 різних інтегринів. Крім того, на їх поверхні розташовані неінтегріновие рецептори, такі як глікопротеїн Ib / IX (рецептор для чинника фон Віллебранда) і глікопротеїн IV (званий також IIIb) – рецептор для тромбоспондин.

Основний плазмовий інтегрин – глікопротеїн IIb-ІІІа вбудований в поверхню тромбоцитів. Комплекс двох глікопротеїнів (IIb і ІІІа) є рецептором для фібриногену й фактора фон Віллебранда (в відсутність фібриногену). Він здатний також пов’язувати фібронектину і вітронектину. Комплекс глікопротеїнів IIb / IIIа представлений на рис. 4.7.

В альфа-і бета-ланцюгах інтегринів відсутні SH-групи, всі залишки Сys беруть участь у формуванні безлічі дисульфідних зв’язків, що забезпечує високу стабільність тривимірної структури глікопротеїдними комплексу. Молек. маса бета-ланцюгів глікопротеїну ІІІа становить приблизно 90 кДа. На частку вуглеводного компонента, багатого манози, припадає 15%.

Глікопротеїн IIb синтезується у вигляді одноланцюжкові попередника, який в ЕПР взаємодіє з глікопротеїном IIIа, утворюючи комплекс. В апараті Гольджі глікопротеїн IIb розщеплюється з утворенням легкої і важкої ланцюгів, які залишаються пов’язаними дисульфідній зв’язком при залишках Cys-826-Cys-880.

При агрегації тромбоцитів відбувається активація рецепторів фібриногену і зв’язування фібриногену з активованим рецептором-комплексом глікопротеїнів IIb / IIIа, що приводить до утворення клітинних агрегатів. Активоване рецептор здатний зв’язувати також і інші адгезивні білки. Показано, що при стимулюванні тромбоцитів активується до 50 000 IIb / IIIа рецепторів на одну клітину. Аномалії в структурі глікопротеїнів IIb та IIIа позбавляють тромбоцити їх здатності до адгезії і агрегації, що супроводжується патологічною кровоточивістю (різні форми тромбастенії). Так наприклад, одна з форм тромбастенії (“Israeli Arab”) пояснюється порушенням третинної структури глікопротеїну IIb, що входить до складу комплексу IIb / IIIа, викликаного відсутністю одного з 18 залишків цистеїну (Cys-107).

Лігандами інтегринів є адгезивні білки плазми крові, базальної мембрани ендотеліальних клітин і альфа-гранул тромбоцитів (табл. 4.4). Вони опосередковує взаємодію тромбоцитів один з одним і тромбоцитів з іншими клітинами. Зв’язування з клітинами визначається наявністю у адгезивних білків тріпептідной послідовності Arg-Gly-Asp. На відміну від більшості адгезивних білків, Ламінін зв’язується з клітинами за допомогою ділянки, що містить послідовність: Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg.

При фізіологічному стані організму циркулюючі тромбоцити не реагують з плазмовими адгезивними білками незважаючи на присутність інтегринів на їх поверхні. Передбачається, що адгезивні білки плазми крові відрізняються від білків базальних мембран ендотеліальних клітин і альфа-гранул тромбоцитів.

На прикладі фібронектину показано, що в плазмовому варіанті цього білка присутній додатковий сегмент V, але відсутні сегменти А і В, по 10 кДа кожна, які виявлені в фібронектину базальних мембран і альфа-гранул тромбоцитів.

Фактор фон Вілллебранда, локалізований в базальних мембранах ендотеліальних клітин, має більш високу ступінь полімеризації і тому більш активний при взаємодії з тромбоцитами.

Інтегріни тромбоцитів: альфа-бета інтегріновие комплекси

У крові людини відомо 12 альфа-субодиниць і 7 бета-субодиниць. Альфа-субодиниці взаємодіють з певними бета-субодиницями. Кожен альфа-бета інтегрінових комплекс має особливої ​​лігандних специфічністю. Так, альфа5-бета1 є рецептором для фібронектину, альфа2-бета1 – рецептор для ламініну, альфа2-бета1 – для колагену; інші інтегринів виявляють меншу специфічність: альфа1-бета3 є одночасно рецептором для вітронектину, фібриногену, фактора фон Віллебранда, фібронектину, тромбоспондин, остеопонтіна і, можливо, для інших білків. Тромбоцити містять, принаймні, 5 різних інтегринів.

Інтегріни: альфа-субодиниці

Типова альфа-субодиниця інтегринів має молек. масу 145 кДа і містить 9 дисульфідних зв’язків, розташованих по всій довжині субодиниці. Альфа-субодиниці мають короткий цитоплазматичний домен (15-30 амінокислотних залишків). Вони містять 3 або 4 Са-зв’язуючі ділянки. Іони Сa + + необхідні для утворення гетеродімерного комплексу з бета-субодиницею і для зв’язування адгезивних лігандів.

Інтегріни: бета-субодиниці

Бета-субодиниці інтегринів (90-130 кДа) містять 747-778 амінокислотних залишків, організованих у кілька доменів (гідрофобний трансмембранний, короткий цитоплазматичний і крупний позаклітинний домени). Останній містить 56 залишків цистеїну в області Cys-5-Cys-453. Частина з них утворює 4 повтори, збагачених Cys. Цитоплазматичний домен бета-субодиниці глікопротеїну ІІІа містить залишок Tyr. Всередині одного з фрагментів бета-субодиниці виявлений неконсервативних ділянку (амінокислотні залишки 129-149), який обмежений двома висококонсерватівнимі ділянками. Передбачається, що саме він забезпечує високу спорідненість глікопротеїну IIb / IIIа до ряду адгезивних білків.

Comments are closed.