Інтегріни: структура та функції.

Інтегріни – це сімейство трансмембранних глікопротеїнів – рецепторів, що складаються з альфа-і бета-субодиниць, які можуть нековалентно зв’язуватися між собою в різних поєднаннях, формуючи більше 20 типів інтегринів [Akiyama, SK et al. (1995)].

Гетеродімери можуть зберігатися в цитоплазматичних пухирцях або експресуватися як трансмембранні рецептори клітинної поверхні. Інтегрінових рецепторів має довгий N-кінцевий позаклітинний, трансмембранний і дуже короткий С-кінцевий цитоплазматичний домен. Різні поєднання альфа-і бета-субодиниць визначають специфічність зв’язування позаклітинного домену рецептора з тим чи іншим лігандом. Лігандами для інтегринів найчастіше є різні білки позаклітинного матриксу: колагени, Ламінін, фібронектину та ін Тому інтегріновие рецептори відіграють ключову роль в контактній взаємодії клітин з позаклітинним матриксом [Ruoslahti, E. (1991), Honn, K.V., and Tang, D.G. (1992), Hynes, R.O. (1992)].

Більшість інтегрінових рецепторів може зв’язуватися з декількома лігандами. Наприклад, інтегрин альфа 2 бета 1 зв’язується з ламініном і колагеном I і IV типів, інтегрин альфа 3 бета 1 – з фібронектином, ламініном і колагеном I типу і т.д. Деякі інтегринів зв’язуються лише з одним лігандом: наприклад, інтегрин альфа 5 бета 1 – тільки з фібронектином, а інтегрин альфа 6 бета 1 – з ламініном.

З іншого боку, з одним і тим же лігандом, наприклад з ламініном, може зв’язуватися кілька різних інтегринів.

Інтегріновие рецептори експресувати на різних типах клітин: фібробластах, епітеліоцитах, ендотеліоцитах, лейкоцитах і тромбоцитах, а також на пухлинних клітинах. Один і той же тип клітин може експресувати декілька різних інтегринів, хоча є інтегринів, що володіють клітинною специфічністю: лейкоцитарний інтегрин альфа L бета2 (LFA-1) і лейкоцитарний інтегрин альфа М бета 2 (Мас-1), а також інтегрин альфа IIb бета 3 , які експресуються тільки тромбоцитами.

Міцне прикріплення клітин до позаклітинної матриксу здійснюється в невеликих дискретних ділянках клітинної поверхні; ці ділянки адгезії називають фокальними контактами (рис. 1). У цих ділянках зосереджені інтегріновие рецептори, специфічно зв’язуються з різними глікопротеїновими компонентами матриксу: фібронектину, ламініном, колагеном та ін інтегрінових рецепторів клітини зв’язуються з тими глікопротеїновими ділянками матриксу, які містять амінокислотну послідовність аргінін-гліцин-аспарагін (так звану RGD-послідовність). Внутрішньоклітинного домен інтегрінових рецепторів через ланцюг різних пов’язаних між собою цитоплазматичних білків (Таліна, альфа-актініна, вінкуліна та ін) зв’язується з Актинові мікрофіламентів цитоскелету. Таким чином здійснюється структурна зв’язок між позаклітинним матриксом і цитоскелетом прикріпити клітини.

Як з’ясувалося, цей зв’язок не тільки структурна, але і функціональна: адгезія клітини до різних компонентів позаклітинного матриксу “включає” ланцюг передачі сигналів від фокальних контактів всередину клітини [Gumbiner, BM (1996), Hynes, R.O. (1992), Danen, E.H. et al. (1995), Burridge, K., and Chrzanowska-Wodnicka, M. (1996), Malik, R.K., and Parsons, J.T. (1996), Ruoslahti, E. (1996)].

Інтегрінових рецепторів, зв’язавшись зі своїм лігандом, зазнає конформаційні зміни і індукує в цитоплазмі підвищення рівня Са2 + і рН [Jacony MEE et al. (1991), Schwartz, M.A. et al. (1991)], а також фосфорилювання по тирозину ряду білків, пов’язаних з фокальним контактом [Hynes, RO (1992), Nojima, Y. et al. (1992)].

Серед цих білків ключовими учасниками передачі сигналів є тірозіновая протеїнкіназа фокальних контактів – FAK (pp125FAK) [Burridge, K. et al. (1992), Hanks, S.K. et al. (1992), Schaller, M.D. et al. (1992), Nojima, Y. et al. (1995), Tachibana, K. et al. (1995)], прямо пов’язана з цитоплазматичних доменом бета-субодиниці інтегринів, а також білки фокальних контактів – паксіллін (пов’язаний з FAK і з вінкуліном) і Тензін (пов’язаний з вінкуліном і з кінцями Актинові мікрофіламентів). Фосфорилювання по тирозину цих білків робить їх здатними активувати і залучати до послідовну передачу сигналів інші молекули: субмембранние тірозіновие протеїнкінази сімейства src, GTP-зв’язуючі білки (G-білки), цитоплазматичні протеїнкінази і на кінцевому етапі – транскрипційні фактори клітинного ядра, результатом чого є модифікація експресії специфічних генів, що виявляється в ростових, морфогенетичних і локомоторних реакціях прикріпити клітини [Gumbiner, BM (1996), Danen, E.H. et al. (1995), Geiger, В. et al. (1995), Gary, L.A. et al. (1996)].

Comments are closed.