Інтегріни: активність, регуляція.

Так як кров’яні клітини в нормі повинні безперешкодно циркулювати по кровоносному руслу, то активація адгезії (активація інтегринів) настає при певному стимулі. Тромбоцити, наприклад, можуть бути активовані контактом з пошкодженим кровоносних посудиною або якими-небудь розчинними сигнальними молекулами. Стимул включає внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, що, в свою чергу, швидко і постійно активує бета – містить інтегрин в плазматичній мембрані тромбоцитів, змінюючи конформацію позаклітинного домену так, що він зв’язується з високою аффінністю з фібриногеном, що призводить до згортання крові. Подібним чином, слабке зв’язування Т-лімфоцитів з антигеном на поверхні антиген-презентірующімі клітини або з вірус-інфікованою клітиною включає внутрішньоклітинні сигнальні шляхи в Т-лімфоцитах, що призводить до швидкої, але тимчасової активації LFA-1 інтегринів Т-лімфоцитів. В активованому стані інтегрин дозволяє Т-лімфоцитам щільно прикріплятися до клітини-мішені; по закінченні часу контакту, достатнього для стимуляції, інтегрин повертається в неактивний стан, що дозволяє Т-лімфоцитам вивільнятися з комплексу.

У культивованих клітинах фосфорилювання залишку серину в цитоплазматичної частини бетаl – містить інтегринів, що відбувається під час мітозу, призводить до того, що інтегрин, у якого порушується здатність зв’язувати фібронектину, не може більше опосередковувати клітинну адгезію. Це може пояснити, чому дані клітини округлюються і відділяються від субстрату під час мітозу.

У деяких пухлинних клітинах фосфорилювання тирозину в цитоплазматичної частини фибронектин-зв’язуючого інтегринів зменшує здатність інтегринів зв’язуватися з Таліна, а тим самим і з актинових цитоскелетом. Так як інтегринів повинні бути пов’язані з цитоскелету для того, щоб опосередковувати міцну клітинно-матриксних адгезію, то в результаті дисоціації інтегринів від актинового кортекса відбувається їх розсіювання і ослаблення адгезії даних клітин до фібронектину.

Захворювання генетичне, що порушує функції інтегринів

При генетичному захворюванні leukocyte adhesion deficiency не синтезується інтегрин бета2 – субодиниця інтегринів в результаті білі кров’яні клітини не можуть прикріпитися до стінки кровоносних судин і потрапити через неї у вогнище запалення; хворі страждають повторюваними бактеріальними інфекціями. У хворих з генетичною недостатністю, інтегринів з бета {l3} l – субодиницями (Glanzmann `s disease) порушено взаємодія тромбоцитів з фібриногеном під час згортання крові, в результаті чого хворі страждають від рясних кровотеч.

Інтегріни регулюють активацію комплексів циклін-cdk

При зв’язуванні інтегринів (рецепторів, опосередковуючи адгезію клітини) з білками позаклітинного матриксу відбувається активація і аутофосфорілірованію кінази FAK (Focal Adhesion Kinase), в результаті чого вона зв’язується з SH2-доменом білка Src, що, в свою чергу, викликає рекрутування адаптерного білка Grb2, активацію Ras шляху і МАР кіназного каскадів (рис.2). Наслідком змін активності ряду транскрипційних факторів, індукованих активацією МАР-кіназ, є підвищення експресії гена циклінів D1 (передбачається, що за це відповідальні білки Jun, Ets1, Ets2 [Pawson, ea 1999]).

 

Comments are closed.