Глюкоза: транспорт в клітину.

Плазматична мембрана непроникна для глюкози. Існують 2 шляхи її надходження в клітини: активний транспорт, здійснюваний за участю Na-залежної АТФ-ази (рис.6-52), і полегшена дифузія, здійснювана спеціальними білками-переносниками, вбудованими в мембрану таким чином, що вони мають повідомлення і з зовнішньої і з внутрішньої її поверхнями (Котик А., Яначек К., 1980). Перший шлях безпосередньо з функціональною активністю інсуліну не пов’язаний, а для другого інсулін є індуктором, оскільки після його взаємодії з клітиною вступ у неї глюкози по цьому транспортному шляху підвищується за рахунок підвищення вмісту переносників у мембрані.

Білки-переносники (транспортери) глюкози

Встановлено, що інсулін-індуковані білки-переносники глюкози являють собою сімейство, що складається з декількох ізоформ, кодованих різними генами. До середини 90-х рр. було охарактеризовано 5 ізоформ білкової природи, які але хронологічним порядком опублікування їх структур отримали позначення GLUT1, GLUT2, …, GLUT5. Виявлена ​​також одна псевдогенів форма, структура якої на 80% складається з нуклеотидної послідовності GLUT3. Дві будь-які ізоформи сімейства GLUT на 50-76% гомологічних між собою, але жодна з них не має гомології з переносниками системи активного транспорту, глюкози. Кожна з ізоформ є тканеспеціфічним білком, однак GLUT1, GLUT2 і GLUT3 одночасно співіснують в нирці, GLUT1 і GLUT3 співіснують крім нирки в плаценті і головному мозку, GLUT2 і GLUT5 – в тонкому кишечнику (Bell G., 1991).

Не виключено, що аномальна експресія GLUT4 і, в особливості, GLUT2 лежить в основі патогенезу якщо не більшості, то, принаймні, значної кількості випадків НІЗСД (Orci L., et al., 1989; Unger R., 1991).

ІНЦД: роль GLUT4 в інсулінорезистентності

Найбільший інтерес при дослідженні інсулінорезистентності при ІНЦД викликають ізоформи GLUT4 і GLUT2. Перша з них експресують-ється в скелетних і серцевому м’язах, а крім того в адипоцитах.

Показано, що при ІНЦД, ожирінні або голодуванні експресія GLUT4 в адипоцитах істотно знижена, що є причиною інсулінорезистентності жирової тканини. Однак у тих же випадках експресія GLUT4 в скелетних м’язах залишається в межах норми (Charron M., Kahn В., 1990; Pederson O., et al., 1990).

ІНЦД: роль GLUT2 в інсулінорезистентності

Найбільший інтерес при дослідженні інсулінорезистентності при НІЗСД викликають ізоформи GLUT4 і GLUT2.

GLUT2 крім нирок, кишечника і печінки, експресується в B-клітинах, де є сенсором рівня глюкози в крові.

Відомо, що при глікемії (натще більше 7,8 мМ) у хворих НІЗСД відсутня стимулюючий вплив глюкози на секрецію інсуліну при збереженні ефекту інших секретогенний.

При вивченні однієї з діабетичних ліній щурів було показано, що зниження експресії GLUT2 в B-клітинах передує зниження надходження в них глюкози і подальшим кінетичному і кількісному типам порушення секреції інсуліну. Послідовність цієї тріади порушень у всіх випадках була незмінною і вела до розвитку у тварин діабетичної гіперглікемії. Не виключено, що аномальна експресія GLUT4 і, в особливості, GLUT2 лежить в основі патогенезу якщо не більшості, то, принаймні, значної кількості випадків НІЗСД у людей (Orci L., et al., 1989; Unger R., 1991) .

Ген IRS-1: нокаут

Gene: [02q36/IRS1] insulin receptor substrate 1

Проведено нокаутірованіе гена IRS-1 та досліджено дію інсуліну на фосфорилювання різних білків в печінці мишей.

У відсутності IRS-1 після введення тваринам інсуліну спостерігалося компенсаторне збільшення фосфорилювання IRS-2 – іншого субстрату інсулінового рецептора. У дослідних тварин природно не відбувалося активування PI-3K, індукованого IRS-1, але спостерігалося збільшення активності PI-3K, викликуване IRS-2. Використання тесту толерантності до глюкози показало, що у мишей в відсутність IRS-1 біологічну дію інсуліну знижувалася на 50%.

Оскільки IRS-1 є також провідником біологічної дії інсуліноподібного ростового фактора I (часткового медіатора дії гормону росту), у тварин виявлялися ознаки затримки росту.

Однак, незважаючи на порушення толерантності до глюкози, у тварин з нокаутованим геном IRS-1 практично ніколи не розвивався цукровий діабет.

Ген IRS-2: нокаут

Після нокаутірованія гена IRS-2 також розвивалася помірна інсулінорезистентність, проте на відміну від дослідів з IRS-1 у цих тварин не спостерігалося затримки росту, але виявлялися пошкодження B-клітин і розвиток ранніх форм НІЗСД.

Comments are closed.