HGF / SF: роль в прогресії пухлин і метастазуванні.

Прогресія пухлини – це багатоступінчастий процес, пов’язаний зі зростанням проліферативного та інвазивного потенціалу клітин, тому було б логічно припустити, що HGF / SF і його рецептор Met можуть грати роль в цьому процесі. При аналізі експресії гена c-Met в неопластичної тканини людини було показано, що ген c-Met виявляється в тканини гепатит, карцинома легені, шлунка, підшлункової залози, ободової і прямої кишки, нирки, яєчника, клітинах раку шкіри (Prat M., ea , 1991).

Park M., ea, 1986 установлено, що Протоонкоген c-Met активується в результаті хромосомної транслокації (7-1) при якій ген c-Met, локалізований на хромосомі 7 потрапляє під контроль транслоцірованного промотора tpr з хромосоми 1. Подібна транслокація trp-met часто виявляється в клітинах карциноми шлунка людини (Soman, ea, 1991).

Weidner et al. (Weidner KM, ea, 1990) було показано, епітеліальні клітини лінії MDCK і клітини різних ліній карцином людини набувають здатність инвазировать колагеновий гель при культивуванні в середовищі, що містить HGF / SF.

У 90-х роках з’явилися роботи з вивчення морфології і пухлинного потенціалу фібробластів лінії NIH 3T3, трансфіцірованних протонкогеном met. Фібробласти лінії NIH 3T3, трансфіцірованние Met cDNA людини, стійко експресують функціональний рецептор HGF / SF і набувають здатність зв’язувати HGF / SF (Giordano S., ea, 1993). Фактор викликає зміни форми клітин, стимулює міграцію в камері Боудена, інвазію колагенового матриксу in vitro. Рухливий і інвазивний фенотип є минущим і строго залежить від присутності в середовищі HGF / SFhu. Вихідні NIH 3T3 володіють веретеноподібної фібробластоподібних формою. Трансфіцірованние фібробласти NIH 3T3, експресується Met cDNA, стають більш розпластаними і набувають епітеліоїдний фенотип. Між тим, при культивуванні в середовищі, що містить HGF / SFhu протягом 3-4 годин, клітини підтискаються і формують довгі розгалужені відростки. Methu-трансфіцірованние NIH 3T3 фібробласти набувають здатність формувати колонії в рідкому агарі в присутності HGF / SFhu. Подібне незалежне від субстрату розмноження характерне для трансформованих клітин.

Разом з тим, ці клітини не купували інші властивості трансформованих клітин: не формували фокуси на щільному монослое і не викликали пухлин у “голих” мишей. У разі епітеліальних клітин нирки, трансфіцірованних HGF / SF cDNA, має місце аутокрінная стимуляція, що супроводжується подібними змінами: зростанням рухливості і придбанням здатності инвазировать колагеновий гель (Uehara Y., ea, 1992).

Гіперекспресія Met в фібробластах лінії NIN 3T3 веде до трансформації і зростанням пухлинного потенціалу цих клітин (Iyer A., ​​ea, 1990).

Rong S., ea, 1994 було встановлено, що фібробласти лінії NIH 3T3, в нормі експресується ендогенно мишачий HGF / SFmu, набувають здатність викликати пухлини ряду органів у “голих” мишей при ектопічної експресії Met cDNA миші (клон Metmu) або коекспрессіі Met cDNA і HGF / SF cDNA людини (клон HMH). В обох випадках має місце аутокрінная стимуляція. Показано, що трансфіцірованние клітини клонів Metmu і HMH здатні инвазировать позаклітинний матрикс in vitro, у них відзначено посилення активності протеолітичних ферментів – коллагеназ I і II типу.

Tsarfaty I., ea, 1994 було показано, що експлантати пухлин, викликаних фібробластами клону HMH у “голих” мишей, при культивуванні на склі формують двовимірні диски, що абсолютно не характерно для клітин мезенхімального походження. Такі ж структури формували епітеліальні клітини ліній SW480 і HT29 (карцинома ободової кишки людини) а також ліній T47D і MCF7 (карцинома молочної залози людини), культивовані на склі у присутності HGF / SFhu. При аналізі пухлин, що викликаються фібробластами клону HMH у “голих” мишей, протоковой структури виявлялися в пухлинної тканини. Крім цього, в пухлинної тканини виявлялися карциноми-подібні фокуси, що складаються з епітеліоїдних клітин. За даними електронної мікроскопії, клітини пухлини формували контакти, що нагадують десмосоми. У клітинах, з’єднаних десмосоми-подібними контактами, виявлявся Methu, що доводить походження пухлини з фібробластів клону HMH. У пухлинної тканини виявлялися білки, що беруть участь у формуванні епітеліальних міжклітинних контактів: десмоплакін, десмоглобін, Zo-1, E-кадгерін.

Раніше (Tsarfaty I., ea, 1992) була висловлена ​​гіпотеза, що HGF / SF і його рецептор Met відіграють важливу роль у морфогенезі протоковой структур. У формуванні проток беруть участь молекули міжклітинної адгезії.

Подальші дослідження (Tsarfaty I., ea, 1994) підтверджують раніше висловлену гіпотезу, оскільки активація рецептора Met в мезенхімних клітинах веде до організації їх в протоковой структури та індукує експресію білків, характерних для епітеліальних міжклітинних контактів. Була досліджена експресія в тканини пухлин, викликаних трансфіцірованнимі фібробластами клону HMH у “голих” мишей, кератину, специфічного білка проміжних філаментів епітеліальних клітин і віментину, маркера клітин мезенхимного походження, в нормі експрессіруемих фібробластами вихідної лінії NIH 3T3.

Клітини пухлини, викликаної транфіцірованнимі фібробластами клону HMH, коекспрессіровалі кератин і віментин. У нормальних тканинах дорослого організму білки проміжних філаментів експресуються тканеспеціфічно (Трояновський С.М., та ін, 1989). Коекспрессія віментину і кератину зустрічається в ембріональних тканинах (Moll R., ea, 1982) і деяких типах неоплазій.

Посилена експресія Met виявлена ​​в клітинах ряду карцином людини (Soman, ea, 1991). Можливо, гіперекспресія Met сприяє карціномоподобной трансформації мезенхімальних клітин. У утвориться пухлинної тканини клітини експресують мезенхімальні і епітеліальні маркери.

Соріано (Soriano JV, ea, 1995) висловлена ​​гіпотеза, що HGF / SF і його рецептор Met відіграють важливу роль у морфогенезі молочних залоз людини. Цю гіпотезу підтверджують дані про експресії з-Met в вистилає епітелій проток молочних залоз (Tsarfaty I., ea, 1992). Гіперекспресія з-Met клітинами прилеглої мезенхіми або аномальний відповідь клітин вистилає епітелію на дію HGF / SF, може вести до проліферації і порушення нормальної організації епітелію молочних залоз (Soriano JV, ea, 1995). Це припущення узгоджується з даними про те, що концентрація HGF / SF в пухлинних екстрактах є важливим фактором прогнозу для пухлин молочної залози людини (Yanagita K., ea, 1993).

На основі численних даних можна припустити, що HGF / SF і рецептор Met грають роль в прогресії і метастазуванні пухлин, зокрема карцином in vivo.

Разом з тим слід зазначити, що для клітин ліній KB (карцинома вульви) і HepG2 (гепатоцелюлярна карцинома) HGF / SF є інгібітором росту (Shiota G., ea, 1992, Higashio K., ea, 1992).

Comments are closed.