Генетичні захворювання (пренатальна діагностика)

Генетичні захворювання (пренатальна діагностика)
Близькі поняття: антенатальна діагностика генетичних хвороб, генетична діагностика у людини

З пренатальної діагностикою генетичних хвороб повинні бути знайомі не тільки акушери-гінекологи і педіатри, а й усі лікарі, до яких звертаються хворі, які перебувають у репродуктивному віці. Сімейні лікарі, добре знайомі з анамнезом сім’ї та зацікавлені в тому, щоб в сім’ї не з’явилася аномалія, повинні взяти на себе частину відповідальності за генетичне консультування. Деякі складні питання генетичного консультування може вирішити тільки висококваліфікований лікар-генетик, проте багато рядових завдання цілком може вирішити підготовлений лікар-практик. Сучасна діагностична техніка дозволяє виявити внутрішньоутробно практично всі хромосомні хвороби, багато моногенно успадковані хвороби і деякі полигенно (многофакторіально успадковані захворювання).

Для того щоб правильно провести консультацію, лікар повинен:
1) зібрати повний сімейний анамнез;
2) вміти розбиратися в основних механізмах спадкування;
3) точно знати методику діагностики підозрюваної патології;
4) представляти потенційний вплив факторів навколишнього середовища на плід, що розвивається;
5) знати можливості сучасної діагностики.

Діагностичний амніоцентез
Генетичне консультування

Подружжя повинні бути точно проінформовані про ступінь генетичного ризику для плоду і про прогноз для дитини, що має порушення, про які йде мова. В ідеальних умовах подружжю слід обговорити з лікарем потенційний ризик народження дитини з вродженою аномалією ще до зачаття або в перші 3 міс. вагітності. Вони повинні бути проінформовані про можливості допологової діагностики і про потенційних ускладненнях амниоцентеза. Ускладненням для матері можуть бути кровотеча, інфікування і сенсибілізація груповими антигенами крові. Ускладненням для плоду є викидень і травма плоду. (Докладно ці ускладнення обговорюються нижче). Слід попередити подружжя, що процедура аналізу займає 3-5 тиж.
Методика амниоцентеза

Генетичний амніоцентез проводить лікар-акушер, який має досвід проведення цієї маніпуляції і здатний впоратися з можливими ускладненнями. Персонал лабораторії повинен мати відпрацьовану методику культивування та аналізу клітин амніотичної рідини. Амніоцентез зазвичай проводять амбулаторно. Найкраще проводити його на 15-16-му тижні вагітності, коли ще можливо її переривання у разі потреби. До цього терміну матка легко пальпується і амніотичної рідини досить, щоб безпечно провести амніоцентез.

Перед амніоцентезом слід виконати ультразвукове дослідження матки для того, щоб:
1) встановити життєздатність плоду;
2) підтвердити термін вагітності;
3) діагностувати можливе багатоплідність;
4) встановити розташування плаценти;
5) виявити виражені аномалії плоду або гидатид маткової труби;
6) виявити можливі аномалії матки і придатків;
7) зменшити в майбутньому ймовірність потенційної сенсибілізації матері груповими антигенами плода.

Перед амніоцентезом жінка повинна помочитися. Маніпуляцію виконують в умовах суворої асептики. Місце пункції инфильтрируют 1% розчином лідокаїну. Одноразову голку для спинномозкової пункції з стилетом (довжина 9 см, калібр 22 або 20) вводять через шкіру в плодовий міхур. Потім стилет видаляють і проводять пробну аспірацію шприцом, щоб уникнути забруднення материнськими клітинами. Якщо перші кілька мілілітрів рідини пофарбовані кров’ю, їх аспіріруют, а потім приєднують інший шприц доти, поки не почне поступати чиста рідина. У другій чи третій шприц набирають 20 – 30 мл амніотичної рідини і направляють в лабораторію в тому ж шприці або в стерильній пластикової (або скляній, але покритої силіконом) пробірці. Важливо правильно надписати пробу і транспортувати її при кімнатній температурі. Бажано, щоб у лабораторії пробу негайно обробили, тому що зберігання або тривала транспортування проб призводять до зниження точності аналізу. Після амніоцентезу за хворою деякий час спостерігають, а потім відпускають додому, проинструктировав, щоб вона уникала принаймні кілька днів фізичних навантажень. При появі виділень або кровотечі з статевих шляхів, сутичок або лихоманки, слід негайно звернутися до лікаря. І нарешті, всі плоди у разі викидня і всі новонароджені повинні оглядатися з метою виявлення спадкової патології.
За зовнішнім виглядом сечу і амніотичну рідину відрізнити неможливо, крім того, аналіз материнських клітин замість клітин плоду може призвести до помилкового діагнозу. Подібні помилки виникають при аспірації сечі матері замість амніотичної рідини, оскільки амніоцентез зазвичай проводять в надлобковій області.

Автори виявили, що при висиханні амніотичної рідини на склі, обробленому кислотою, при малому збільшенні (X100) визначається характерна деревоподібна картина кристалізації. Цей метод може бути використаний для швидкого диференціювання амніотичної рідини від сечі з високим ступенем точності.

Клінічно можна запідозрити багатоплідність у випадках, коли розмір матки більше передбачуваного по терміну останньої менструації, втім, це подання буває помилковим, особливо у огрядних жінок. Перед амніоцентезом слід виключити багатоплідність за допомогою ультразвукового дослідження. У випадках багатоплідності необхідна самостійна пункція кожного плодового міхура для визначення стану кожного плоду. За наявності двох плодів після першої пункції та аспірації можна ввести в плодовий міхур барвник, наприклад індигокармін, а пункцію другого міхура проводити під контролем ехографії. Якщо при другій пункції отримана прозора рідина, значить успішно пунктіровать другий міхур, якщо пофарбована – перший. За допомогою цього методу авторам вдалося отримати окрему для кожного з близнюків генетичну інформацію приблизно в 90% досліджених випадків. Створюється враження, що повторні пункції у випадках багатоплідності не уявляють додаткового ризику ні для матері, ні для плодів порівняно з одноразовою пункцією. І нарешті, при багатоплідді один плід може виявитися нормальним, а інший – з патологією. До цієї ситуації слід підготувати батьків.

Оскільки завжди існує теоретичний ризик резус-сенсибілізації, автори рекомендують призначити резус-негативним жінкам анти-D-імуноглобулін, якщо амніоцентез проводять при терміні 6 міс. вагітності і пізніше.
Можливі ускладнення амниоцентеза

Амніоцентез з посівом клітин амніотичної рідини – відносно безпечне і дуже точне (більше 99%) дослідження. Проте жодна хірургічна маніпуляція не позбавлена ​​повністю ризику.

Тому застосування амниоцентеза при допологової діагностики обмежується випадками, в яких необхідність точно встановити діагноз переважає над ризиком потенційних ускладнень.
Говорячи про ймовірні ускладнення амніодентеза, доцільно розглядати окремо ризик для організму матері і для організму плоду. Плоду можуть загрожувати викидень, травма голкою, інфекція і можливі наслідки видалення певної кількості амніотичної рідини і порушення цілості амніотичної оболонки (наприклад, контрактури суглобів або амніотичної спайки). Кагр і Hayden виявили сліди невеликих ушкоджень шкіри (поглиблення та лінійні рубці) приблизно у 3% дітей, матері яких перенесли амніоцентез на 5-6-му місяці вагітності. Втім, вірогідність серйозних ускладнень у плоду дуже мала (менше 1:1000 дослідженні.

У кількох кооперативних дослідженнях намагалися точно оцінити ризик амниоцентеза. Перше проспективне дослідження було організовано Національним інститутом здоров’я дитини і розвитку людини США і включало 1040 досліджуваних і 992 контрольні одиниці спостереження. Згідно з отриманими даними, частота негайних ускладнень (кровотеча, витікання амніотичної рідини і викидень) склала близько 2%, що лише трохи перевищило ймовірність спонтанних ускладнень вагітності, спостерігалися в контрольній групі. Більше того, лише деякі із зазначених ускладнень були досить серйозними. У сумі серед жінок, які зазнали амніоцентезу, частота викидня склала 3,5%, а в контрольній групі на тих же термінах вагітності – 3,2%. Склалося враження, що зі збільшенням числа спроб амниоцентеза збільшується вірогідність подальшого викидня. Був встановлений лише один випадок загибелі плоду внаслідок пункції. У даному дослідженні не було зареєстровано випадків амніоніта, викликаного амніоцентезом. Дослідники з Канади отримали аналогічні результати. Зате кооперативне дослідження у Великобританії виявило достовірно вищу частоту викидня після амніоцентезу (2,6%) порівняно з контрольною групою (1,1%), а також незрозумілу більш високу частоту синдрому дихальної недостатності у новонароджених дослідженої групи. Втім, ця робота не позбавлена ​​деякої тенденційності, так як жінки контрольної групи були достовірно старше і серед них було більше повторнородящих.

Якщо взяти до уваги відмінності в організації та протоколі наведених досліджень, то різниця в їх результатах стане незначною. Отже, можна зробити наступні висновки:

1. Підвищення ризику викидня внаслідок амниоцентеза становить приблизно 0,5%;
2. Ризик серйозної травми плоду незначний.
3. Ризик безпечних подряпин плоду голкою малий.
4. Ризик ускладнень у матері мінімальний, єдиним реальним ускладненням представляється амніоніт, вірогідність якого невелика.

Показання до пренатальної діагностики за допомогою генетичного амніоцентезу


Амніоцентез з відповідним генетичним дослідженням отриманих з амніотичної рідиною клітин забезпечує допологову діагностику всіх відомих хромосомних хвороб, багатьох моногенно успадкованих хвороб і дефектів відкритої нервової трубки. За допомогою додаткових діагностичних методів, наприклад фетоскопіі і ехографії, вдається ще більш розширити можливості діагностики вродженої патології. Так, наприклад, ехографія була успішно використана для пренатальної діагностики тяжких вроджених аномалій (наприклад, виражена гідроцефалія, скелетні дисплазії). У цій главі неможливо докладно розглянути всі захворювання, які сьогодні піддаються пренатальної діагностики, автори зупиняються на основних станах, з якими повинен бути знайомий практичний лікар.
Хромосомні аномалії

Хромосомні аномалії є основною причиною вад розвитку у людини. Недоцільно досліджувати набір хромосом у кожного плоду (хоча технічно це можливо), оскільки для багатьох ризик амниоцентеза перевищить цінність потенційної діагностичної інформації. В даний час показанням до пренатальної діагностики хромосомних хвороб є: зрілий вік батьків, наявність у батьків збалансованої транслокації, інверсії або інших хромосомних аномалій, народження попередньої дитини з хромосомною аномалією, зокрема з аутосомній трисомией. Коротко обговорюються й інші цитогенетичні показання до пренатальної діагностики.

Зрілий вік батьків. Найбільш поширеним показанням для генетичного амніоцентезу є зрілий вік матері. У нашому відділенні близько 85% амніоцентез проводять за цим показанням. Частота трисомії 21 становить один на 800 живих новонароджених. А у жінок, яким до моменту пологів 35 років і більше, ймовірність народження дитини з синдромом Дауна зростає до 1:385. У віці 39 років ризик становить 1: 137, а 45 років – 1:30 (табл.).

Ймовірність народження життєздатного дитини з синдромом Дауна або інший хромосомної аномалією в залежності від віку матері *
Вік матері (роки)

Втім, трисомія 21 – не єдина хромосомна аномалія, ймовірність якої збільшується з віком матері. Частота трисомії 13, трисомії 18 і каріотипів 47, XXX і 47, XXY також зростає. Таким чином, вірогідність народження дитини з хромосомною аномалією у віці 35 років становить 1: 204, у віці 39 років-1: 82, а у віці 45 років-1: 20. З наведених даних ясно, що точно визначити, що таке «зрілий вік матері» з точки зору ймовірності хромосомних дефектів можна. У США всім жінкам 35 років і старше (до моменту передбачуваних пологів) проводять генетичну консультацію і повідомляють про ступінь ймовірності народження дитини з хромосомною аномалією та пропонують амніоцентез. Більше того, на думку авторів, слід йти назустріч і більш молодим жінкам, якщо вони бажають провести пренатальну діагностику.

Зрілий вік батька. Зв’язок віку батька з ризиком хромосомних аномалій не настільки очевидна, як у матері. Дослідженнями встановлено, що ймовірність народження дитини з трисомией 21 подвоюється, коли батько досягає віку приблизно 55 років. На підставі даних антенатальної діагностики в країнах Європи Stene виявив зв’язок віку батька з імовірністю хромосомних аномалій при перевищенні батьком віку 40 років. Тому автори у своїй практиці подвоюють материнський ризик народження дитини з аномалією якщо чоловік старше 40 років. Наприклад, якщо дружині 35 років, а чоловікові 55 років, то ризик народження дитини з синдромом Дауна складе у них 1: 190, а ризик-якої хромосомної аномалії – 1: 100.

Наявність хромосомної аномалії у старших дітей у сім’ї. Часто генетичний амніоцентез рекомендують сім’ям, в яких у старшого дитини є хромосомна аномалія. Втім, ризик народження другої дитини ссіндромом Дауна, (ймовірно, не настільки великий, як вважають. Зокрема, підвищений ризик порівняно із звичайним для конкретного віку має місце лише у жінок, які народили першу дитину з синдромом Дауна до настання 25 років. Відомостей про зростанні ризику у жінок, що народили першу дитину з іншими хромосомними аномаліями, дуже мало; створюється враження, що в кожному разі таке зростання не перевищує 1-2%. Тим не менш, незважаючи на те, що дані літератури не підтверджують думку про значне зростання ризику аномалій, багато подружжя, які мають дітей з хромосомною патологією, звертаються з проханням провести генетичний амніоцентез, щоб розвіяти свої побоювання.

Структурна перебудова хромосом у батьків. Важливим показанням до проведення пренатальної діагностики є наявність у батьків збалансованої транслокації або інверсії, (Транслокація – переміщення сегмента однієї хромосоми в іншу, хромосом, інверсія – переворот сегмента хромосоми і з’єднання його кінець в кінець з нормальним залишком своєї хромосоми). Наприклад, у 2-3% індивідів з синдромом Дауна має місце транслокація, зазвичай між хромосомами 14 та 21. Приблизно 25% цих транслокацій – спадкові, інші з’являються заново (тобто не виявляються ні у одного з батьків). Точну характеристику хромосомної аберації у батьків зазвичай встановлюють після народження дитини з аномалією. Якщо синдром Дауна у дитини обумовлений заново виникла транслокацією, то ризик народження другої дитини з такою патологією в даній сім’ї, ймовірно, не перевищує середній для цієї вікової групи. Навпаки, якщо один з батьків є носієм транслокації, то емпірична оцінка ризику для наступної дитини проводиться на підставі характеру транслокації та статі її носія. Так, якщо мати є носієм 14/21 транслокації (найбільш поширена форма), то ризик становить близько 10%, якщо носій – батько, то ризик становить тільки близько 2% [18, 19]. Емпіричні дані значно менше теоретично розрахункових (33%), ймовірно, за рахунок природного відбору, тобто меншою життєздатності статевих клітин-носіїв патологічної хромосоми. Інші транслокації характеризуються й інший ймовірністю рецидиву. Наприклад, в рідкісному випадку, коли один з батьків є носієм 21/21 транслокації, в результаті вагітності утворюються нежиттєздатні моносомние зиготи, або зиготи з носійство синдрому Дауна. Таким чином, всі діти батька з 21/21 транслокацією будуть страждати синдромом Дауна. І нарешті, індивіди з інверсією хромосом також можуть бути джерелом хромосомно незбалансованих гамет. Емпіричних даних по окремих інверсіях немає, проте сумарні дані по всіх інверсіях вказують на 5% вірогідність народження аномального потомства, причому ризик, пов’язаний з наявністю аномалії у матері, вище, ніж у батька. Консультування в таких випадках зазвичай складно і краще, якщо його проведе досвідчений генетик.

Інші свідчення. Сім’ї, в яких у жінок спостерігаються звичні викидні, необхідно обстежити цитогенетична з метою виявлення транслокацій, або інверсій, якщо вони виявляються, то у разі вагітності матері слід провести амніоцентез. І нарешті, пренатальна діагностика показана сім’ям, в яких у мертвонароджених дітей або при викидні у плода виявлені хромосомні аномалії.
Моногенно успадковані хвороби

Хвороби, що викликаються одиночним мутантним геном, незалежно від типу успадкування (домінантний, рецесивний, аутосомний, Х-зчеплений) зустрічаються рідко, їх вірогідність не перевищує приблизно 1: 2000. Залежно від нозології і типу успадкування ризик захворювання у потомства коливається від 25 до 50%. На жаль, методи пренатальної діагностики розроблені тільки для невеликого числа з більш ніж 1200 моногенно успадкованих хвороб.

Специфічні ферментні дефекти встановлені приблизно для 150 із понад 400 встановлених клінічно вроджених дефектів метаболізму. Більшість з цих захворювань викликається недостатньою активністю ферменту, який в нормі служить медіатором конкретного метаболічного процесу. У дітей, етрадающіх цими захворюваннями, зазвичай спостерігається блювота, порушення росту, непереносимість білків, гіпо-або гіпертензія, летаргія аж до коми і незвичайний запах поту. Зазвичай метаболічні хвороби призводять до тяжких розладів і смерті в ранньому дитячому віці. Для того щоб поставити пренатальний діагноз патології метаболізму, необхідно, щоб дана ензиматична або метаболічна реакція була присутня в фібробластах амніотичної рідини на 4-6-му місяці розвитку плоду. Вроджені дефекти метаболізму можна приблизно розділити на 5 груп: 1) мукополісахаридози, 2) муколіпідози та інші порушення обміну вуглеводів, 3) ліпідози, 4) порушення метаболізму амінокислот і 5) змішані біохімічні порушення. У табл. 2 зазначено вроджені дефекти метаболізму, піддаються пренатальної діагностики. Цей список постійно розширюється, тому відсутність даних про конкретної патології в таблиці не означає, що її зараз не можна виявити внутрішньоутробно.

Таблиця 2. Вроджені (спадкові) метаболічні хвороби, доступні діагностиці на 4-6-му місяці вагітності

Інші порушення

Гіперорнітінемія (бороздчатая атрофія хоріона
і сітківки ока) Гіпервалінемія Ізовалератацідемія
Хвороба кленового сиропу (важкий і перемежовується типи)
Дефіцит метілентетрагідрофолатредуктази
Метилмалонова ацидемія (вітамін В12-чутливий і В12-резистентний типи)
Дефіцит пролідази
Пропіонова ацидемія (кетотіческая гіпергліцінемія) Сахаропінурія
Дефіцит сульфітоксідази Гостра переміжна порфірія
Дефіцит аденоліядеамінази Дефіцит а-антитрипсину Хронічна гранулематозная хвороба Вроджена гіперплазія наднирників Природжений нефротичний синдром Кістозний фіброз гіпофосфатазія
Іхтіоз (Х-зчеплений тип) (дефіцит стероідсульфатази) Синдром Леша-Ніхана Дефіцит лізосомальної кислої фосфатази Синдром Менке (синдром ламких волосся) Оротовая ацидурія Пігментна ксеродерма

Порушення метаболізму
ліпідів

Хвороби накопичення похідних холестерину

Хвороба Фабрі

Сімейна гвперхолестерінемія

Хвороба Фарбера

Хвороба Гоше (дитяча та доросла форми)

GM1 гангліозідоз, типи I і II

GM2 гангліозідоз

тип I (хвороба Тея-Сакса)

тип II (хвороба Сандгофа)

GM3 гангліозідоз

Хвороба Краббе (лейкодістрофія круглих клітин)

Метахроматіческая лейкодістрофія (дитячий,

ювенільний і дорослий типи)

Множинний дефіцит сульфатази

Дефіцит нейрамінідази

Хвороба Німана-Піка, типи А, В і С

Хвороба Рефсума

Хвороба Вольман

Порушення метаболізму
вуглеводів або Гліко
протеїнів

Аспартіглкжозамінурія

Фукозідоз

Дефіцит галактокінази

Галактоземія

Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

(Г-6-ФД)

Хвороби накопичення глікогену, типи I, II, III IV,

VI і VIII

Маннаеідоз

Дефіцит піруваткарбоксілази

Дефіцит піруватдекарбоксилази

Порушення метаболізму
мукополісахаридів
(МПС)

Дефіцит ліруватдегідрогенази

Синдром Гурлера (МПС IH)

Синдром Шейе (МПС IS)

Синдром Хантера (МПС ПА і НВ)

Синдром Санфіліппо (МПС ША і ШВ)

Синдром Морков (МПС IV)

Синдром Марто-Ламі (МПС VIA і VIB)

Муколіпідози

Дефіцит β-глюкуронндази (МПС VII)

Муколіпідоз

тип II

тип III

Порушення метаболізму

амінокислот і органічних кислот

тип IV

Дефіцит аргінази

Аргініносукцінатурія

Цітруллінемія

Цістатіонінурія

Цистиноз

Дефіцит дігідроптерідіцредуктази (варіант фенілкетонурії)

Глютарового епідемія

Гістидинемія

Гомоцистинурія (вітамін В12-чутливий і
вітамін В12-резистентний типи)
Дефіцит 3-гідрокси-3-метілглютарілкоензімліа-зи

(Перероблено по Burton В. disorders. Clin. Obstet. Nadler Н. L.; 24: 1041-54)
Antenatal diagnosis of metabolic

В даний час встановити, що в даній сім’ї існує підвищений ризик народження дитини з моногенно спадкоємною захворюванням, можна тільки після народження хворої дитини. Єдиним важливим виключенням з цього правила є хвороба Тея – Сакса, причина якої полягає в нестачі ферменту гексозамінідази А. У хворих дітей з віку 1 року спостерігається прогресуюче психомоторне пригнічення, що приводить до глухоти, сліпоти, судом і децеребрації. Частота захворювання становить 1:3600 серед євреїв-ашкеназі, у яких 1 з 30 є носієм цієї патології. Через високу частоти цього дефекту всім сім’ям групи Ашкеназі слід визначати активність у плазмі гексозамінідази А. Якщо за допомогою цього скринінг-тесту виявляється носійство, то ймовірність народження дитини з хворобою Тея – Сакса становить 25%, тому в такій сім’ї вагітній жінці проводять антенатальної дослідження активності гексозамінідази А в культурі клітин амніотичної рідини. Технічно складно виявити носійство цієї патології на тлі вагітності, тому необхідно, щоб сім’ї проходили скрінірующіх обстеження ще до зачаття. Втім, існують методи скринінгу під час вагітності з використанням лейкоцитарних проб. Програми скринінгу успішно проводяться серед деяких груп населення США, вони виявляють сім’ї носіїв і запобігають трагедію народження неповноцінної дитини. Досвід з виявленням хвороби Тея – Сакса може служити моделлю для створення програм виявлення носіїв генів інших вроджених дефектів метаболізму в заздалегідь виявлених популяціях, схильних до високого ризику захворювання.

За невеликими винятками (див. табл. 2), пренатальна діагностика більшості Х-зчеплених рецесивних хвороб неможлива. Для цих захворювань, що не піддаються специфічної діагностиці, можна запропонувати наступну тактику: всім сім’ям з випадками даної патології рекомендують пренатальне визначення статі плоду і переривання вагітності, якщо плід чоловічої статі, так як в цьому випадку ймовірність патології становить 50%.

Стать плоду слід визначати на підставі каріотипу культивованих (клітин амніотичної рідини, а не на підставі наявності чи відсутності Х-або Y-хроматину в плодових клітинах в інтерфазі.
До теперішнього часу генетичний діагноз у людини при необхідності ставиться непрямим шляхом. Встановити наявність генних змін можна тільки на підставі вторинних ознак (наприклад, патологічні продукти або патологічний фенотип), викликаних первинної мутацією. При деяких моногенно успадкованих захворюваннях останнім часом використовують рестрікционниє ендонуклеази – ферменти, які дізнаються і вирізують з нитки ДНК цілком певні короткі фрагменти нуклеотидів. Таким чином, фрагменти ДНК, витягнуті з клітин плоду, можна аналізувати на предмет виявлення первинних аномалій або деяких супутніх хвороби маркерів (наприклад, серповидно-клітинної, бета-таласемія, вроджена персистенція плодового гемоглобіну). Ймовірно, з відкриттям більшого числа ознак-маркерів патологічних генів вдасться діагностувати пренатально більше число генетичних хвороб.
Додаткові шеденія з цього (питання містяться в оглядовій роботі Kurnit і співавт.
Полигенно / многофакторіально успадковані хвороби

Поки ми обговорювали лише захворювання, викликані хромосомними дефектами або мутацією одного єдиного гена. Однак не кожна вроджена аномалія може бути пояснена цими причинними факторами, до того ж таке пояснення не придатне для наслідування нормальних анатомічних і фізіологічних ознак, наприклад зростання. Ймовірність рецидиву багатьох анатомічних аномалій вказує на їх спадковий характер. Єдиним поясненням дефекту, рецидивуючого у потомства з імовірністю 2-5%, є поєднане вплив декількох генів (полігенна етіологія), або, можливо, взаємодія генного дефекту з факторами навколишнього середовища (багатофакторна етіологія). Оскільки ризик успадкування цих хвороб не дуже великий, у більшості індивідів з цією патологією не вдається виявити будь родичів з аналогічним захворюванням. Прикладами патології, що успадковується по полігенна / многофакторіальному типом, є ущелини піднебіння, деякі вроджені вади серця, стеноз воротаря, кінська стопа, дефекти розвитку нервової трубки.

Дефекти розвитку нервової трубки. У США щорічно народжується приблизно 6000 дітей з дефектами розвитку нервової трубки (аненцефалія і spina bifida). Ймовірність народження дитини з цим дефектом становить від 6-8 на 1000 в Півн. Ірландії до 1-2 на 1000 в США. Ембріологічно і генетично spina bifida і аненцефалія взаємопов’язані, в їх основі лежить порушення закриття нервової трубки. Інші аномалії нервової трубки включають ексенцефалію і енцефалоцеле. Гідроцефалію у присутності spina bifida слід розглядати як вторинне прояв дефекту хребта; гідроцефалія у відсутність spina bifida є нозологически відмінним захворюванням. Аненцефалія несумісна з життям, зате індивіди зі spina bifida життєздатні, у них часто має місце геміпарез, нетримання сечі, а іноді – гідроцефалія. Таким чином, перш ніж обіцяти батькам оцінити ризик народження дитини з патологією, лікар повинен точно діагностувати вже наявні у попереднього дитини порушення. Незважаючи на те що більшість дефектів нервової трубки успадковуються за полігенна / многофакторіальному типом, деякі з них можуть бути викликані одиночним мутантним геном (наприклад, синдром Меккеля, серединне розщеплення особи), аномалією хромосом (наприклад трисомія 13, трисомія 18, триплоїдія) або тератогенами ( наприклад, аміноптерин, талідомід).

Першим діагностичним методом у вагітних з ризиком народження дитини з дефектами нервової трубки є визначення в амніотичної рідини концентрації альфа-фетопротеїну (АФП). АФП – основний білок плазми, плоду у внутрішньоутробному періоді, він близький до альбуміну за розмірами і амінокислотним складом молекул. Градієнт концентрації АФП між плазмою плоду та амніотичній рідиною складає в нормі близько 100: 1. Якщо система кровообігу плоду повідомляється з амніотичної порожниною, як це відбувається при дефектах нервової трубки, рівень АФП в амніотичній рідини підвищений. Крім дефектів нервової трубки, існують інші захворювання плоду, які можуть викликати підвищення рівня АФП в амніотичної рідини, наприклад вроджений нефроз-, атрезія дванадцятипалої кишки, загибель плода, розщеплення шлунка, омфалоцеле, шийні кісти, виражений резус-конфлікт і тератоми.

Оцінюючи результати досліджень з визначення рівня АФП в амніотичної рідини, Milunsky підрахував, що ймовірність встановлення за допомогою цього методу діагнозу аненцефалії складає 98%, spina bifida – 85%. Приблизно в 10% випадків spina bifida дефект закрито шкірою, при цьому концентрація АФП в амніотичній рідини нормальна (помилково негативні результати). Зустрічаються і хибнопозитивні (підвищення АФП) результати аналізу, хоча в лабораторіях, що мають великий досвід, його частота не перевищує 0,1%. Багато хибнопозитивні результати можна пояснити примішування крові плоду до амніотичної рідини. Так як концентрація АФП в крові в 100 разів більше, ніж у амніотичної рідини, то навіть невелика кількість крові може підвищити рівень АФП в амніотичній рідини до патологічних значень. У сумнівних випадках, коли амніотична рідина змішана з кров’ю плоду, можна використовувати метод визначення в амніотичної рідини ацетилхолінестерази. І нарешті, альтернативним методом пренатальної діагностики дефектів нервової трубки є ехографія. З її допомогою вдається абсолютно виключити аненцефалію при терміні до 20 тижнів. вагітності, а деякі дослідники виявляли при ультразвуковому дослідженні хребта плід і ознаки його розщеплення.

Тільки 10% дефектів нервової трубки зустрічаються в сім’ях, де у дітей вже виявлені ці дефекти. Тому бажано створення скринінг-методу, який би дозволив виявити в період вагітності інші 90%, особливо в популяції підвищеного ризику, наприклад, у Великобританії. Після того як було виявлено, що ймовірність дефектів нервової трубки можна встановити на підставі дослідження плазми крові матері, у Великобританії проведено кооперативне дослідження [26]. Це дослідження виявило, що при терміні 16-18 тиж. вагітності 88% плодів з аненцефалією і 79% плодів зі spina bifida, вдається виявити на підставі підвищеного рівня АФП в плазмі крові матері.

Проте основним ускладненням при використанні рівня АФП в плазмі матері е як скринінг-тесту залишається велика кількість хибнопозитивних результатів аналізу, які виявляються у 1,7-7,8% всіх вагітних. Поряд з дефектами нервової трубки у плода зміст АФП в крові матері може підвищуватися в наступних випадках; помилка в оцінці терміну вагітності, багатоплідність, загрозливий викидень, гіпоксія плоду, резус-конфлікт, позаматкова вагітність, прееклампсія і затримка розвитку плоду. Кількість амніоцентез, при яких виявляється ізольований дефект нервової трубки, залежить від верхньої межі норми АФП, прийнятої в даній лабораторії, від роздільної здатності аналітичного методу і, нарешті, від поширеності дефекту в досліджуваній популяції. У США 5-10% амніоцентез проводять жінкам, у яких на підставі підвищеного рівня АФП в плазмі запідозрено наявність дефекту нервової трубки у плода. Для вирішення питання про доцільність проведення в США масового скринінгу вагітних за допомогою визначення вмісту в плазмі АФП необхідно обговорити наявні в країні можливості аналізу, переваги і недоліки методу, можливість пренатальної діагностики та планового переривання вагітності у жінок, відібраних скринінг-методом. Є діагностична цінність цього методу витрати на його масове виконання, ще залишається питанням.

Інші методи пренатальної діагностики

Ультразвукове дослідження

Багато моногенно і многофакторіально успадковані вроджені аномалії не супроводжуються метаболічними і хромосомними порушеннями. При деяких з них ехографія служить зручним способом пренатальної діагностики.

Поряд з дефектами нервової трубки за допомогою ультразвукового обстеження можна виявити гідроцефалію і деякі аномалії нирок. Гідроцефалія зазвичай успадковується за полиген-ному/многофакториальному типу, але існують і Х-зчеплені рецесивні (стеноз сильвиева водопроводу) і аутосомні рецесивні (синдром Денді – Уокера) форми. Прогноз, заснований тільки на розмірі голівки плоду (оцінка межтеменной діаметра), недостатньо надійний, оскільки при гідроцефалії збільшення межтеменной діаметру може відбутися тільки до 6 міс. або пізніше. Зате за допомогою вимірювання бічних шлуночків мозку вдається виявити плоди з гідроцефалією вже до 20-24 тиж. вагітності. Двостороння агенезія нирок також успадковується за полигенно / многофакторіальному типом. Наявність сечі в сечовому міхурі плода виключає діагноз двосторонньої агенезії нирок, хоча не може виключити односторонню агенезія, відсутність сечі в сечовому міхурі неє доказом патології, так як плід міг нещодавно помочитися.

Описана діагностика інших вроджених аномалій за допомогою ультразвуку, наприклад дисплазій скелетних кісток, деяких вад серця, полікістозу яєчників, омфалоцеле, атрезії уретри, микроцефалии. Однак для підтвердження чутливості і специфічності ехографії для діагностики в пренатальному періоді аномалій у плода необхідні додаткові дослідження. Особливо обережно слід ставитися до випадків, коли підтвердити поставлений клінічний діагноз можна тільки теоретично.

Рентгенографія

Деякі аномалії плода можна виявити за допомогою рентгенографії. Прикладом є синдром тромбоцитопенії з відсутністю променевої кістки, синдром Елліс-вен-Крефельд (на підставі полідактилії), а також деякі форми вкорочення кінцівок, зокрема ахондроплазия. У майбутньому, ймовірно, більшість цих дефектів можна буде виявляти за допомогою ехографії.

Фетоскопія

Фетоскопія – чрезбрюшінное введення інструменту в плодовий міхур, що дозволяє розглянути плід, взяти біопсію тканин, зокрема шкіри і крові, для пренатальної діагностики деяких генетичних хвороб. Сумарна частота спонтанних викиднів після фетоскопіі становить 6%, перинатальна смертність-1,5%, а частота недоношеності – 8%. Для пренатальної діагностики деяких гемоглобінопатії (наприклад, серповидно-клітинна анемія або бета-таласемія) необхідно проаналізувати кров плоду. Це можливо навіть на ранніх термінах вагітності, оскільки в ретикулоцитах плода можна виявити мутантні гени і точно диференціювати гомозиготи від гетерозигот. Сучасні досягнення молекулярної генетики дозволили діагностувати деякі гемоглобінопатії вже не по крові плоду (див. вище), а з культури фібробластів амніотичної рідини. За допомогою аналізу крові плода можна виявити гемофілію А (класична гемофілія), гемофілію В (хвороба Крістмас), хвороба фон Віллебранда і хронічну гранулематозному хвороба. Існують попередні дані про можливість пренатальної діагностики на підставі рівня креатинфосфокінази в крові плоду м’язової дистрофії Дюшенна; втім, роздільна здатність цього методу і точність диференціювання уражених плодів від неуражених поки недостатні.

Біопсія шкіри плоду при фетоскопіі може бути використана для пренатальної діагностики вроджених захворювань шкіри (генодерматозов), таких як Арлекиновий іхтіоз, епідермолітіческій гіперкератоз, смертельний бульозний епідермоліз, альбінізм. Ці методи докладно описані в оглядових роботах.

Comments are closed.