Ген MDR1 Pgp людини: відношення до МЛ.

Pgp людини кодується геном MDR1, що належить до сімейства MDR, локалізованим в хромосомі 7 (7q21.1).

Сімейство MDR включає два гени людини (MDR1 і MDR2) і три гени гризунів (mdr1, mdr2, mdr3). За допомогою методу трансфекції показано, що лише один ген людини (MDR1) і два гени гризунів мають відношення до МЛС. Мутації в деяких сайтах гена MDR1 можуть приводити до зміни профілю перехресної стійкості клітин, тобто до змін у зв’язуванні певних субстратів. Введення в клітини гена MDR2 до лікарської стійкості не призводило [Gros P. and Buschman E., 1993].

Показано, що продукт гена MDR2 (у мишей mdr2) присутній у великих кількостях на поверхні клітин, що вистилають жовчні капіляри, функціонує як фліпаза і транспортує в жовч фосфатидилхолін [Smit JJM et al, 1993].

До МЛС може призводити як зміна експресії гена MDR1, так і збільшення дози гена – ампліфікація ділянки генома, що містить ген MDR1 і ще п’ять або шість зчеплених з ним генів [Borst P., 1991]. Ампліфікація виявляється звичайно в культивованих клітинних лініях з високими рівнями Pgp-МЛУ, а не в матеріалі, одержуваному від хворих. До МЛС можуть призводити також стабілізація мРНК MDR1, регуляція на рівні синтезу і процесингу білка [Bosh I. and Croop J., 1996].

Висловлювалися припущення і щодо можливості безпосередньої регуляції активності Pgp його субстратами [Bosh I. and Croop J., 1996].

Ген MDR1 має дві промоторні області – нижній і верхній промотори. У тканинах і клітинних лініях знаходять по перевазі експресію нижнього промотора, який і розглядається як основний елемент, який регулює активність цього гена [Ueda К. et al, 1987].

Повний downtream-промотор гена mdr1 (-189 – +133), а також його 120 фрагмент (-119 – +1) негативно регулюються як WTр53, так і мутантами р53 (His175, His234, Gln213, Gln248) в експериментах по котрансфекціі в клітинах BHK TK та Saos-2. 120 пн-фрагмент містить множинний повтор PuPuPuC (A / T), ідентичний першим п’яти підставах канонічній послідовності р53-респонсівного елемента, описаного El-Diery et al., 1992. Структура та характеристики цього мотиву припускають, що він відноситься до нового класу р53-респонсівних елементів, які опосередковує негативну регуляцію транскрипції як мутантами р53, так і WTp53. Мотив названий “p53 alternative conensus element” (“PA-GE”) (The 7th p53 workshop (Canada), 1994, p.142).

Comments are closed.